慢性活動性EBウイルス感染症で死亡した人気声優について

 今回は下に掲げる平成28年2月3日の毎日新聞の記事についてコメントします。CAEBVという病気で、人気声優の松来未祐さんが38歳の若さで平成27年10月に亡くなられたという記事についてのコメントです。

 CAEBVというのは、英語で“Chronic Active Epstein Barr Virus”の略です。日本語では、『慢性活動性エプシュタイン・バールウイルス感染症』であります。まさに私がいつも言っているように、最後に人類に残された病気の原因であるヘルペスウイルスの中でも、最も恐るべきウイルスであるEBウイルスに感染されて亡くなられたのです。実は、EBウイルスよりももっと恐ろしい敵がいるのです。5番目のヘルペスウイルスであります。知る人ぞ知るサイトメガロウイルス(CMV)でありますが、これについては必ず後で詳しく書きます。どうしてCAEBVで死なざるをえなかったのかの意味づけをするつもりでしたが、時間が切れました。次回コメントするつもりです。それまで、下の新聞記事をしっかり読んで自分で考えてみてください。新聞記事の間違いも指摘し、正しながらコメントも付け加えていきます。

 みなさん、アメリカではトランプ旋風が吹き荒れ、全世界がトランプのtwitterで毎秒毎秒、一喜一憂しています。なぜトランプはtwitterで人類最悪のエゴイズムを発信しているのでしょうか?ジャーナリズムを、とりわけアメリカを代表する新聞であるThe NewYork TimesやWashington Postをはじめ、TV界のCNNやABCなど、ほとんどすべてのメディアを嘘つき呼ばわりして、自分だけが嘘つきでない戦略をとって愚かな大衆を騙し続けています。(ちなみに私は毎日The NewYork Timesを購読しております。)本当はメディアも資本主義の宣伝隊ですから、自分たちが伝える記事の中には、いわゆるエスタブリッシュメントにとって都合の悪い記事は捻じ曲げられたり削除されたりするのは当たり前のことなのです。

 結局民主主義というのは、勉強しない愚かな大衆のために生まれたわけですから、大衆迎合主義になることは当然であり、大衆におもねることによって政治家は完全に国民を支配することができます。もちろん民主主義といわれる大衆迎合主義を支配しているのは金でありますから、大衆の一票でも多く勝ち取れば政治権力を獲得し、好きなことを言い、好きなことができるので、嘘をつこうが真実を語ろうが、票を一票でも多くとった方が勝ちなのです。トランプのような金が世の中すべてを支配しているという人間にとっては、すべてのゴールは金儲けですから、何を言っても構わないのです。なぜならば嘘をついたら罰せられるという法律がないからです。ただ信用を失うことはありますが、大衆はテレビやメディアの報道やトランプのtwitterが真実であるか嘘であるかわからないし、信じさせればいいだけですから、嘘を毎日毎日何千回も言えば嘘も真実になってしまいます。日本のテレビや新聞にも同じことがいえます。報道を伝える記者たちも何が真実かどうかを見極める証拠はほとんど持っていません。ただ生き抜くためにお金を稼ぐことが目的ですから。アッハッハ!

 とりわけ医学に関してはそうであります。免疫を抑える薬はすべて病気を作るだけでありますが、気ちがいである私以外は「免疫を抑える薬はすべて毒薬だ」と誰も言いません。みなさん、ご存知のようにアメリカの国民皆保険となるはずであったオバマケアもトランプは廃止すると言っていますが、これだけがトランプがやろうとしている政策の中で唯一正しいのです。なぜならば、世界中の国民皆保険は、免疫を抑えて病気を作って、医者や製薬メーカーがお金を儲けるために国民の全てからお金を収奪するシステムであるからです。トランプ自身は医学については全く無知ですから、“逆知らぬが仏”という結果になるのです。アッハッハ!ついでに言えば、オバマがオバマケアをやろうとした時、医薬業界は全く反対しませんでした。なぜならば国民皆保険となるオバマケアをやればやるほどアメリカの医薬業界が日本の医薬業界と同じくらいに毎年成長産業となり、人類が滅びるまで無限にお金が儲かることが分かっているからです。アッハッハ!もちろんオバマもトランプも医学のことは何も知りません。アッハッハ!長いイントロダクションになりましたが、新聞やテレビで報道される医薬に関する報道のすべては医薬学会が意図的に自分たちの都合のいいように流した記事にすぎないので、最も間違いが多いので、この記事についてもその間違いを正しながらコメントを書きます。アッハッハ!

 ヘルペスウイルスは8種類から成り立っていますが、4番目のEBV(エプシュタイン・バール・ウイルス)は、抗体を作るリンパ球であるBリンパ球に好んで感染します。ちなみに末梢血液中のBリンパ球にEBウイルスが感染することがあり、このEBウイルスが感染したBリンパ球を「異形Bリンパ球」といいます。もちろん骨髄から作られたばかりのBリンパ球にも感染します。このような異形Bリンパ球がリンパ節で増殖するときに、CAEBVとわれる感染症となったり、バーキットリンパ腫という悪性リンパ腫になっていくのです。この骨髄で生まれたばかりのBリンパ球は、既に述べたようにB1リンパ球といわれます。このB1リンパ球には、BCL(B cell receptor)と呼ばれるIgMが必ずついています。このIgMは、自然抗体であることも私のホームページを読んできた人はおわかりでしょう。この自然抗体であるIgMは、IgMを作る遺伝子の組み合わせによって、違った何十億を超える種類のIgMが作られるのです。この生まれたばかりのBリンパ球にEBVが感染すると、感染したEBVは、はじめは潜伏感染という状態でおとなしくしていますが、潜伏感染された患者の免疫が落ちると、EBVが突然増殖しだし、このBリンパ球は、EBVによって活発な増殖能を持つリンパ芽球様細胞に変わります。これをLCLといいます。LCLとは英語で“Lympho-blastoid Cell-Line”といい、“blastoid”が「芽球様」という意味であり、“Line”は「同系列の細胞の仲間」という意味であります。LCLになったBリンパ球は、細胞分裂を繰り返すとともに、細胞の寿命を決めるテロメアというDNAの長さが短縮して、というよりも、細胞の染体が不安定化し、死滅してしまうLCLもあるのですが、どういうものか、なかにはテロメアが長くなって不死化(immortalize)するLCLも出てくるのです。不死化というのは寿命が永遠に続くことです。寿命が永遠に続く細胞はこの不死化したLCLの中から生まれる、つまりガンになることもあるのです。この不死化のメカニズムについてはまだ誰も知りません。 

実はそのメカニズムは、Bリンパ球に入り込んだEBウイルスがBリンパ球の核に入り込み、さらに核にあるDNAに入り込んでアトランダムにBリンパ球のDNAの遺伝子を変えてしまうのです。これを遺伝子の形質転換、英語でトランスフォーメーションといいます。

 

元来あらゆる遺伝子は、それらの遺伝子によって様々なタンパクを作るために存在します。これを遺伝子の発現といいます。つまり設計図である遺伝子が、その遺伝子によって決められたタンパクが実際に形を現すという意味で「遺伝子が発現した」というのです。遺伝子が発現したときに出来上がったタンパクの働きによって、その遺伝子を持っている生命体の形や性質が決まり、生命活動が行われるのです。この形や性質が変わることを形質転換と言います。ここでは「Bリンパ球が形質転換する」という意味は、正常なBリンパ球が作り出すタンパクが変わってしまい、そのタンパクの働きや性質が変わり、異常な事態が起こってしまうのです。ところが、ヘルペスウイルスによる遺伝子の形質転換がどのようにして生ずるかについての研究がまだまだ十分になされてないというのが現状であります。そんなに難しい研究ではないと思うのですが、研究者でない私の目から見ると、まるでそのような研究が故意に避けられているような感じがします。なぜでしょうか?皆さん、考えてください。

 さて、生まれたばかりのナイーブBリンパ球のレセプターが自然抗体IgMであることは既に説明しました。Bリンパ球のレセプターを英語で“B-cell receptor”といい、略語でBCRといいます。生まれたばかりのBリンパ球には2種類のBCRが必ずBリンパ球の細胞膜ひっついています。ひとつはIgDという抗体であり、もうひとつはIgMという抗体であります。このIgMのことを自然抗体IgMというのです。また、膜についている抗体ですから、このようなIgDやIgMはBCRというのですが、膜抗体ともいいます。この自然抗体であるIgMを持っているBリンパ球に、EBVが感染した当初は潜伏感染でありますが、免疫が落ちると俄然このリンパ球は増殖を始めます。なぜ免疫が落ちると潜伏感染が増殖感染に変わり、どんどんEBウイルスが感染しているBリンパ球を増やしていくかについても誰も完全に回答を出していません。いずれにしろ、正常なBリンパ球は、元来は二次リンパ節に組織から運ばれた抗原がBCRに結びつき、様々な刺激を得て初めて形質細胞に変わります。形質細胞に変わると、同じ抗原を認識する同じIgMを産生するBリンパ球がどんどん増殖します。ちなみに1個の形質細胞は1秒間に2000個のIgM抗体を産生します。さらに刺激を受けると今度は、抗体のクラススイッチを行い、必要に応じて様々なサイトカインによって自然抗体IgMをIgGに変えたり、IgAやIgEになっていくのです。さらにSomatic hyper mutation(ソマティック・ハイパー・ミューテーション、日本語で体細胞高頻度突然変異)を起こして、Bリンパ球のレセプターが抗原とさらに強く結びつくようにレセプターの遺伝子が突然変異をして、レセプターのタンパクが変わってしまうのです。Somaticは体細胞と意味であり、hyperは高頻度という意味であり、mutationは突然変異という意味であります。

 ところが、EBVが感染したBリンパ球は、上に述べた正常な抗原との出会いやサイトカインの刺激が一切ないのにもかかわらず、EBVの遺伝子によって無理矢理に形質細胞に変えられてクローンのIgMを作るのみならず、クラススイッチをさせられて同じクローンのIgGを作り、どんどんIgMやIgGを血中に放出し続けるようになります。もちろんIgAやIgEにもクラススイッチさせてしまうこともあるのです。従って、EBVが感染したBリンパ球に作らせたIgMもIgGも抗原なしに作られたものですから、どちらも自然抗体IgMと自然抗体IgGといっても間違いではないのです。さらに論理を進めていくと、EBV感染によって不死化したBリンパ球は単にIgMやIgGのみならず、IgEやIgAも作ってしまうので、これらの抗体も自然抗体IgEや自然抗体IgAといってもよいでしょう。

 例えば、アレルゲンが全くないのにアレルギーの症状が突然ひどくなる人がいます。当然アレルーでステロイドをたっぷり使ってきた患者さんであり、免疫を抑えてきた人ですから、必ずEBVに感染しています。一度EBVに感染してしまい、潜伏感染の状態が続くと、免疫は絶対に殺すことができないので、永遠に人体に住み続けます。しかもストレスがかかり(いやなことが多くなれば)それに耐えるためにストレスホルモン、つまりステロイドホルモンが出続けている間に、必ずEBウイルスは増殖してしまい、潜伏感染から増殖感染になり、どんどん増え続けるEBウイルスはさらに新しいBリンパ球に感染するので、上記に述べたように自然抗体IgEがますます多く作られてしまいます。従って原因不明のアレルギーというのは、EBVがBリンパ球にIgEを作らせた病気であると断言しても許されると考えています。この考え方をあらゆる原因不明の病気にしていくことができるのです。言い換えると自己免疫疾患を含めて、あらゆる現代の原因不明の病気や特発性の病気といわれる病気の原因は、全てEBVに感染したBリンパ球が作り出した多クローン性の抗体によるものだと言っても過言ではないと考えています。

 実はEBウイルス(EBV)よりももっと巧妙な働きをしているのがサイトメガロウイルス(CMV)であることも後で詳しく述べるつもりです。CMVはEBVの兄貴であり親玉であるといってもよいのです。もっとEBVについて具体的に説明しましょう。CMVも基本的にはEBVと同じ挙動をすることを知っておいてください。CMVの勉強を続ける中でわかってきたのです。

 さて、これからが山場の話となります。EBVはひとつの種類のBリンパ球、言い換えると1種類のIgMだけを作るクローンのBリンパ球だけに感染するのではなくて、非常に様々な多種類の異なったIgMを持った別のBリンパ球に感染し、それらのリンパ球が同じクローンのBリンパ球となっていくのです。このようにEBVは膨大な数のBリンパ球に感染するのです。その結果、本来、抗原を認識して様々な段階を経て初めてBリンパ球は抗体が作れるにもかかわらず、EBVがBリンパ球に感染することだけで、多クローンの抗体、つまり多種類のIgMを作ることになります。これは極めて恐ろしいことです。しかし実際に起こっていることです。

 なぜ怖いのでしょう?なぜならばEBVがリンパ球に感染することによって作られた様々な自然抗体IgMのみならず、さらにクラススイッチした自然抗体IgGや自然抗体IgAや自然抗体IgEが人体の様々な成分と結びついてしまうとどうなるでしょうか?何の目的もなしに、たまたまEBVが多くのBリンパ球を形質転換させて、形質転換させて作らせた膨大な種類の抗体が血中にどんどん流れ始めると、交差反応(クロスリアクション)が起こり、この無数に作られた抗体と結びつく人体の成分が必ず存在しますから、結びつくとまさに様々な不都合を生み出し、いわゆる見かけは自己免疫疾という病気が生じてしまうのです。つまり自己免疫疾というのは、以前から言っているように、化学物質をIgGで戦うのみならず、EBVやCMVが関わっていると考えています。

 ここで交差反応(クロスリアクション)について説明しておきましょう。日本語で交叉反応とも書きます。体内にアレルゲンを含む様々な抗原が侵入すると、免疫反応によって抗体を作り、抗体がある特定の抗原(アレルゲン)だけを認識し、抗原抗体反応を起こし、様々な炎症が生じます。交差反応とは、その特定の抗原(アレルゲン)以外のものにも反応して、炎症やアレルギーを起こすことをいいます。なぜ交差反応が起こるのでしょうか?作られた抗体は絶対に最初に出会った抗原だけに反応するのではないのです。少し異なった抗原(アレルゲン)の構造が似ていると、最初に作られた抗体が両者を識別できないからです。このような抗体を相同抗体ともいいます。

 ここで、忘れないうちに自然抗体IgG、自然抗体IgA、自然抗体IgEを半自然抗体IgG、半自然抗体IgA、半自然抗体IgEとそれぞれ言い直したほうが良いということを説明します。なぜかというと、クラススイッチをするためには必ずBリンパ球がCD40を作り、かつBリンパ球と結びつくTリンパ球がCD40Lを発現する必要であることを説明する中で気づいたからです。そこでまず、なぜ半自然抗体IgG、半自然抗体IgA、半自然抗体IgEといったほうが良いかを説明しておきます。

 EBウイルス(EBV)が最も感染しやすいのは、粘膜の上皮細胞やBリンパ球であります。とりわけEBウイルスは粘液を産生する細胞に侵入したがります。言い換えると外分泌腺細胞に感染しやすいのです。人間の遺伝子は23000個余りであることはご存知ですね。EBウイルスは遺伝子を80種類持っています。これらの細胞に感染しているEBウイルスが感染しているときには、80種類のEBウイルスの遺伝子は、ほとんど発現していないのです。ただし、潜伏状態においてはEBウイルスの感染を続けるために必要なタンパクを作るために、特定の数少ない遺伝子のみを発現し、EBウイルスの遺伝子(ゲノム)は、円環状のエピソームとして存在しています。EBウイルスのゲノムは本来二重鎖DNAでありますが、細胞の免疫から逃れるために、円環になって隠れているのです。ところが、宿主細胞が複製されるときに、EBVのDNAを一度だけ複製し、宿主に同調し、円環の形で2倍に増えます。円環になって隠れているこのような感染においては、EBウイルスの遺伝子はエピソームの形になっているといいます。エピソームとは、宿主細胞の染体の外と染色体の内の両方に遺伝子(遺伝因子)が存在する形をとりうるDNAの呼び名でもあります。このようなエピソームの状態を取るのはEBウイルスだけではありません。実は大腸菌もこのようなエピームの状態を取ることができるのです。

 大腸菌には雄と雌の細菌があり、雄の細菌は細胞質に性決定因と呼ばれるF因子(F伝)を持っています。このF因子(F遺伝子)はFプラスミドとも呼ばれます。このF因子を持っている大腸菌を雄といい、円環になっています。F因子を持っていない大腸菌を雌といいます。雄の大腸菌はチューブを伸ばして、雌との間に細い通路を作り、これを通してF因子だけが注入される場合と、F因子とともに雄の大腸菌のDNAもずるずると注入することができます。雄のF因子だけではなく、雄のゲノムの一部が雌のゲノムに注入されることがあります。この状態になった雌の細菌を“High frequency of recombination cell”といい、略してHfr細胞といいます。このようにDNAの移動が起こるときに形質転換が生じます。形質転換とは、いろいろな経路でDNAの移動が起こることによって、その後に続く現象のことです。上記のF因子が関わる現象も形質転換のひとつであります。つまりF因子(+)の雄からF因子(−)へ遺伝物質が移動したので形質転換と言えるのです。

 わかりにくいので、もう一度F因子とからめながら形質転換がEBウイルスに感染したBリンパ球でどのように起こるかを説明しなおしましょう。忘れないうちに結論から書いておきましょう。F因子(+)の雄がEBウイルスの遺伝子に相当し、F因子(−)の雌がBリンパ球の遺伝子に相当することです。形質転換は英語で“transformation”といい、遺伝子を導入することにより生物の性質を変えることです。F因子を持っている雄(F+)とF因子を持っていない雌(F-)の細菌が接合してチューブによってつながると、雄の環の染体が1か所切され、その場所からF因子が挿入され、F因子の染体の複製が始まります。こうして雄の染体に新しく出来上がった染色体は、その一端から細い橋を通って雌の細胞の中に移動します。しかしながら、途中で接合が破れると、雄の染色体の一部だけしか雌の細胞に入らず、雌の細胞の中で入ってきた雄の染色体の一部と雌の染色体との間の組み換えが起こります。上に述べたようなF因子のように細胞質内に染色体から遊離して存在すると、自分の染色体に組み込まれたの二つのをとることのできる因をエピソーム(episome)と呼びます、エピソームにはF因子のほか、薬剤耐性を生み出すR因子(resistant factor)などもあります。エピソームとは、ゲノムとは別個に存在し、複製されることができる環状DNAともいえます。まさにこのエピソームの定義にふさわしいのが、Bリンパ球に環状二本鎖DNAで感染したEBウイルスが環状EBウイルスとなって潜伏感染する状態そのものなのです。本格的なEBウイルスについてのどんな研究書を読んでも形質転換がどのように起こるかについて一行も書かれていなかったので、こだわって書きました。

 なぜ形質転換にこだわって書いたのでしょうか?始めに書いたように、F因子(+)の雄がEBウイルスの遺伝子にあたり、F因子(−)の雌がBリンパ球の遺伝子に相当するのです。つまり、F因子(+)の遺伝子がF因子(−)の遺伝子に入り込んでF因子(−)の伝の形質転換をしたように、EBウイルスの遺伝子がBリンパ球の遺伝子を形質転換してしまうことを説明したかったからです。この形質転換はサイトメガロウイルスについても当てはまることであります。サイトメガロウイルスについては後で詳しく書いていきます。

 このEBウイルスによるBリンパ球の遺伝子の形質転換によって半自然抗体IgGや、半自然抗体IgAや、半自然抗体IgEが生まれるのです。本来、人体に異物が侵入し、Bリンパ球が反応して抗体を作らない限りはIgGやIgAやIgEが生まれないのに、EBウイルスに感染したリンパ球の遺伝子にEBウイルスの遺伝子が入り込み、形質転換したために生じた、いわば強制されて無理やりに抗体が作られ、かつそれから無理やりにクラススイッチさせられたので、自然に生まれた自然抗体というよりも、無理やり生じさせられた自然抗体という意味で、半自然抗体と名付けたほうがふさわしいと思いませんか?

 とにかくEBウイルスとサイトメガロウイルスは、従来の免疫学では理解できない病気を起こしてしまうのです。それではどうしてEBVやCMVに感染している人は非常に多いのにもかかわらず、訳のわからない原因不明の病気が起こるのでしょうか?答えは簡単です。免疫を抑制し続けた人たちがEBVやCMVの餌食になってしまうのです。つまりEBVやCMVによる遺伝子の異常が生じてしまうからです。

 感染した宿主である人間の免疫が落ちてしまうと、様々なEBVやCMVは隙を見て増殖します。この増殖したEBVやCMVはあらゆる細胞に感染していきます。と同時に、増殖するために必要なタンパク質をEBVやCMVは作る必要があります。EBVやCMVの80種類の遺伝子の多くが発現し、タンパクを作り始めます。自分のコピーを作ると次の正常な細胞に感染していきます。次々と感染した細胞は死んでいきます。普通はウイルスが細胞に感染すると、多くの場合はキラーT細胞や大食細胞に食い殺されるのでありますが、EBVやCMVの感染細胞の遺伝子は形質転換を受けているので、細胞が死ぬ時には、殺されるというよりも細胞が溶解していくので死んでいきます。いわゆる専門用語で、溶けるように細胞が死んでいくので、「溶解感染をする」といいます。いわゆるネクロースシスといわれる壊死に陥ってしまうのです。ちなみにネクロースシスは、アポトーシスに対する言葉であることも知っておいてください。このような溶解感染を起こして細胞を壊死させたEBVやCMVは、細胞を次々に溶解殺人をしてから隣の細胞に感染しようとしたときに、潜伏感染で発現しなかった80種類の様々なEBウイルスの遺伝子が初めて発現するのであります。なぜならば新しく別の細胞に感染するためには、EBウイルスも自分自身の遺伝子を次のEBウイルスにそっくり伝達するためにコピーする必要があると同時に、自分のタンパクを作るためにもEBウイルスの遺伝子の発現が必要であるからです。

 ところが、このEBウイルスの遺伝子が発現して、様々なタンパクを作れば作るほど、そのタンパクを異物として認識するリンパ球に見つけられやすくなります。なぜならばリンパ球はタンパクしか認識できないからです。特にEBウイルスだけを認識できる特異的キラーT細胞が、EBウイルスが感染した細胞もろとも殺そうとするときに免疫との激しい戦いとなり、症状がますます激烈になり、新しい病気(病名)がEBウイルスによって生まれだすのです。難しいことを書けば、感染のときにEBウイルスが発現している遺伝子はLMP-1と、LMP-2AかLMP-2Bであります。このLMP-1“Latent membrane protein-1”の略であり、日本語では「潜伏感染膜タンパク」といい、発がん活性を持っていることも知られています。ここで注意を喚起しておきますが、EBウイルス(EBV)はもとより、CMウイルス(CMV)は、秘密だらけであることを知っておいてください。しかもなんとBリンパ球が持っているCD40を発現させ、かつB細胞がリンパ芽球様細胞、つまり感染細胞にさせることができるのです。リンパ芽球様細胞は、英語で“Lympho blastoid cell”といいます。このCD40からのシグナルが持続的に活性化されると、転写因子であるNF-κBが活動し始め、Bリンパ球の核の中に入り込んでBリンパ球のDNAをONにし、Bリンパ球の働きを無理やりトランスフォームしてしまい、様々な不必要な抗体を作り出してしまうのです。このようにEBウイルスが感染したBリンパ球は、俄然外部からの刺激が全くないのにもかかわらず、一人舞台を始め出すのです。

 重複しますが、トランスフォームについてもう一度書きます。トランスフォームというのは、形質転換ともいい、無理やりにBリンパ球に自然抗体IgMから自然抗体IgGを作らせてしまうのです。上に私はEBウイルスが感染したBリンパ球が自然抗体IgGを作らせると書きましたが、その根拠は詳しくは書きませんでした。まさにLMP-1がBリンパ球にCD40を発現させることによって、無理やりクラススイッチを行わせたのです。本来、Bリンパ球が持っているCD40というのは、Th1リンパ球が持っているCD40Lと結びついて初めて活性化され、クラススイッチが行われるのです。元来、クラススイッチはTh1リンパ球が持っているCD40Lと抗原提示細胞に抗原を提示されて初めて活性化されるにもかかわらず、EBVやCMVの遺伝子によってBリンパ球が無理やりにクラススイッチをさせられ、様々な抗体を作らせてしまうのです。これだけの話でもEBVやCMVがいかに難敵であるかがおわかりでしょう。

 それでは、どのようにしてクラススイッチしてIgG抗体やIgA抗体やIgE抗体ができるのでしょうか?さきほど、「本来、Bリンパ球が持っているCD40というのは、Th1リンパ球が持っているCD40Lと結びついて初めて活性化され、クラススイッチが行われるのです。」と書きました。どういう意味でしょうか?CD40もCD40Lも既に書いたのですが、“Co-stimulator”とか、“Co-stimulatory molecule”というのですが、日本語では、共刺激分子とか補助刺激分子といいます。Bリンパ球が抗体のクラススイッチをしたり、体細胞高頻度突然変異を行うためには、必ずTリンパ球のCD40Lという分子と結びつかなければ絶対に起こらないのです。つまりBリンパ球が活性化するためには、Tリンパ球のCD40Lが必要なのであります。それではこのようなCD40やCD40Lはどのようにして作られるのでしょうか?

 まずCD40はどのように作られるのかを説明しましょう。まさにEBウイルスのLMP-1がBリンパ球に無理やりCD40というCo-stimulatory moleculeを発現させることによってであることはすでに説明しました。それではTリンパ球のCD40LというCo-stimulatory moleculeはどのようにして作られるのでしょうか?発現されるのでしょうか?それはBリンパ球に感染したEBウイルスがBリンパ球のクラスⅡMHC(MHCⅡ)がリンパ球の膜に提示されるときに、HLA-DRというレセプターに乗せて提示されます。そうすると、数多くのT細胞の中で、これを認識するT細胞が刺激され、CD40LがT細胞にどんどん作られ、その結果、Bリンパ球のCD40とT細胞のCD40Lが結びつき、クラススイッチを行わせるのです。本来、Bリンパ球が持っているCD40というのは、Th1リンパ球が持っているCD40Lと結びついて初めて活性化され、抗体のクラススイッチが行われるのです。従って、EBウイルスが無理やり作らせる自然抗体IgG、自然抗体IgA、自然抗体IgEという表現は、半分正しくて半分間違いという面があります。というのは、CD40はLMP-1は無理やりBリンパ球に作らせます。一方、CD40Lは、EBウイルスに感染したBリンパ球が、抗原提示細胞として、それを認識するヘルパーT細胞を刺激して、CD40Lを作らせたのですから、これは自然な出来事と言えます。念のために書きますが、抗原提示細胞の仕事をするのは3つあります。樹状細胞と、大食細胞と、Bリンパ球であります。Bリンパ球に感染したEBウイルスを切り刻んでペプチドにし、Bリンパ球が持っているMHCIIというタンパクと結びつけて、Tリンパ球にEBウイルスを提示するのです。その意味でCD40を作るのは、無理やり作らせるという意味で無理やり抗体と言ったほうがよいのかもしれませんね、ワッハッハ!見方を変えれば、抗原と出会って作られた抗体ではないので、自然抗体IgMと同じく自然抗体IgGと呼んでもいいと考えたのですが、一方、CD40Lは自然に生まれたものですから、自然抗体IgGとは半分意味が違うので、半自然抗体IgG、IgA、IgEというべきでしょうか?ワッハッハ!

 ここで再び、CAEBV感染症というのが、どういうものかについてまず詳しく述べましょう。この世に人が死ぬというような病気はなくなってしまいました。にもかかわらず、病気がどんどん増えています。なぜでしょうか?人類が快楽のために作り上げた近代文明は産業革命以来250年間で1億種類の化学物質を作ってしまいました。この化学物質がアレルギーと膠原病を作ってしまったのです。と同時に、人類が病気を古来から恐れてきたのは、人体に侵入してきた病原体のために原因も分からずに死んでいったからです。ところがワクチンと抗生物質ができ、栄養状態がよくなり、免疫の力も強くなり、かつ衛生状態もよくなったので、病原体によって死ぬことは皆無であると言っても許されるほど、病気で死ぬ人はなくなりました。

 ところがワクチンが全く役に立たない病気だけが最後に残りました。これが8種類のヘルペスウイルスであります。この中で最も怖いのが4番目のEBウイルスと5番目のサイトメガロウイルスであります。さらにヘルペスウイルスの6番目と7番目と8番目はもっと恐ろしいかもしれませんが、世界を見てもほとんど研究されていないのです。松来さんの記事をもとにして、一番研究されているEBウイルスの本体に迫ってみたいと思います。

 病気はなぜ見つからなかったのか。(なぜ早く見つからなかったのか、という疑問自身が間違っているのです。その理由を解き明かすために、まずCAEBVという英語の単語ひとつひとつの意味について説明しましょう。まずCAEBVというのは、英語で“Chronic Active Epstein Barr Virus”と書きます。日本語では「慢性活動性EBウイルス感染症」と訳します。まず「慢性」という意味は、「活動性」にかかっているのですが、実はこの病名もおかしいのです。EBウイルスはひとたび人体に侵入すると、絶対に殺しきれません。従って慢性に人体にしているという意味ではないのです。やはり慢性的に活動しているという意味での慢性であります。従ってまず、“chronic”という形容詞を“chronically”という副詞に変えるべきです。次に“Active”は、何が慢性的に活動しているのかお分かりになりますか?世界中の医者は、EBウイルスが活動していると誤解しているのです。半分は正しいですが、半分は間違いなのです。“Active”には2つ意味があるのです。ひとつは、免疫が落ちている間に感染から溶解感染が起こっているということです。その意味ではこの病名は「免疫低下性によってヘルペスが継続して増えている」という意味の病名に変えるべきです。2つめは、実は患者の免疫が取り戻されてヘルペスウイルスを免疫が認識し、とりわけキラーT細胞がEBウイルス感染細胞もろとも殺そうとしている病気の状態が活動的であることを示しているのです。従ってこのような慢性活動性という病名は、病気の実態を示しているわけではないので避けるべきなのです。もちろんEBウイルスと関わる病気ですから、「EBウイルス感染症」という病名は正しいのです。従って、CAEBVを早く見つけるとかいう記事は意味をなさないのです。

 従ってCAEBVという感染症は、別名、「EBウイルス関連Tリンパ球増殖性疾患」ともいわれます。なぜTリンパ球が増殖しているのかは、後で説明します。さらにEBウイルスは増殖しだすと、単にBリンパ球と上皮細胞に感染するだけではなくて、ヘルパーT細胞や、あるいはキラーT細胞や、NK細胞や、大食細胞にも感染してしまうのみならず、赤血球や血小板にも感染するので、「EBウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症」という名前もつけられるのです。英語で、“EBvirus-associated hemo fagocytic lympho histiocytosis”といいます。略してEBV-HLHともいいます。「血球貪食性リンパ組織球症」は「血球貪食症候群」とも呼ばれます。なぜ「血球貪食性リンパ組織球症」は「血球貪食症候群」と言い換えてもいいのかは後で説明します。かつ血球貪食というのはどういう意味であるかも後で詳しく説明します。つまり何がどんな血球をどんどん食い尽くしていくのかとか、なぜ血球が貪食されるのかについて、誰も説明したことがないので私がしてあげますからご期待ください。ちなみに、T細胞にも感染すると書きましたが、EBウイルスが感染したTリンパ球は、単一の種類のリンパ球が増殖しているのがほとんどで、これを「モノクローナルな増殖を示している」といいます。ときには、数少ない違った種類のリンパ球が増殖している時もあります。これを「オリゴクローナルな増殖」といいます。

 まずリンパ組織球症という意味について説明しましょう。リンパ組織にいる組織球が増えているからです。リンパ組織とは、リンパ球を増殖させ、さらに抗体を産生する組織のことであり、具体的にはリンパ節、リンパ小節、胸腺、脾臓、扁桃などであります。リンパ節は外から触れたり見ることができるので、リンパ組織の代表はリンパ節と考えてください。組織球というのは、大食細胞と考えておいてください。というのは、リンパ組織には必ず大量の大食細胞が住んでいるのみならず、あらゆる組織に存在しているからです。組織とはなんでしょうか?結合組織と考えてください。結合組織はどこにあるでしょうか?全身にあります。なぜ全身にあるでしょうか?細胞や組織を結びつけるのが結合組織であるからです。言い換えると、細胞や組織は結合組織の上にあると考えておいてください。

 皆さん、ついでにリンパ節が腫れるかの理由について知りたいと思いませんか?リンパ節が腫れる理由について、どんな医学書も簡単に「感染が起こっているからだ」とか「炎症が起こっているからだ」と済ませていますが、誰もその機序については説明しておりません。ここで私が説明してあげましょう。

 なぜ大食細胞がリンパ組織で増えると同時に、リンパ節が腫れるのでしょうか?みなさん、補体は「自然免疫の安物の抗体」と名付けた話を思い出してください。補体は病原体を大食細胞や好中球に食べさせるオプソニン作用があることも思い出してください。(補体については補体のコーナーを読んでください。)補体は、肝臓で作られ血中に大量に常に流れています。血中に入り込んだウイルスや細菌などの異物は補体と結びつき、血中からリンパ節や脾臓に運ばれていきます。病原体などの異物をひっつけた補体がリンパ節や脾臓に入り込むと、そこに常駐している大食細胞に捕まえられ、貪食されます。異物を貪食した大食細胞はその断片をリンパ組織に集まっているTリンパ球やBリンパ球に提示し、かつ刺激してこれらのリンパ球をどんどん増やしていきます。かつ様々なサイトカインを出させます。すると、サイトカインの一つであるTNF-αと大食細胞が結びついて、自分自身も増殖していきます。これも感染が起こった時にリンパ節が腫れる理由のひとつなのです。)

  昨年10月に38歳で亡くなった人気声優、松来未祐(まつき・みゆ、本名・松木美愛=みえこ)さんの両親が、娘の命を奪った「慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)」の周知と難病指定を願い、伏せていた病名の公表に踏み切った。EBウイルスは日本人の成人の9割以上が保有しているとされるが、発症はまれ。(そうです。水痘帯状ヘルペスは、日本人の成人の100%が感染しているといえます。単純1ヘルペスや単純2ヘルペスも、80%の人が感染しているといわれています。EBウイルスも90%以上の人が感染しているにもかかわらず、なぜEBウイルス感染症や、単純1ヘルペス感染症や単純2ヘルペス感染症という病気にならないのでしょうか?疑問に思いませんか?その疑問に答えましょう。

 まず最初に、人はEBVにいつどのように感染するのでしょうか?生まれてすぐに家族の大人の誰かがEBウイルスに感染していると、必ず飛沫感染、つまり唾液を通じて喉から、あるいは傷から接触感染により、通常は乳幼児から小児期に初感染が起こります。しかし、感染しても潜伏感染といって、エピソームという形で感染した細胞の核の中で二重鎖遺伝子を環状遺伝子に変えてこっそり潜んでいるので、免疫からは完全に隠れることができます。従って、感染はしているにもかかわらず、免疫がEBウイルスに気づかないので、戦うこともできないので、いわゆる不顕性感染で終わります。ここで詳しく、なぜ不顕性感染、つまり感染になって隠れ続けることができるかの説明をしましょう。

 ヘルペスウイルス以外のウイルスは、環状遺伝子になることができないからです。それでは環状遺伝子になることができない他の種類のウイルスは、どのようにして免疫によって殺されてしまうのでしょうか?

 全てのウイルスは細菌と違って、自分で独立して増殖することはできず、必ず動物細胞をはじめ細菌、真菌、植物等の生きた細胞に侵入し、感染細胞の代謝機能を借用して自己の複製を行わざるをえないのです。ウイルスが細胞に感染するとウイルス遺伝子によって発現されたタンパク抗原(これをウイルス関連抗原といいます)と、宿主細胞のMHCⅠ遺伝子と結びついて細胞表面に一緒に提示されます。この複合体が宿主のキラーT細胞によって認識され、種々の炎症反応が引き起こされることは、皆さん既にご存知でしょう。さらに樹状細胞や大食細胞に貪食されると、ウイルス遺伝子によって発現されたタンパク抗原(ウイルス関連抗原)と樹状細胞や大食細胞によって作られたMHCⅡタンパクと結びついて、この複合体をヘルパーT細胞に提示することもご存知でしょう。このような生体防御免疫機構が働くことによって、最後にウイルス感染細胞は排除され、ウイルスは中和され、異物抗原は除去されてしまうのであります。

 ところがヘルペスウイルスは感染細胞の核に中に潜伏感染してしまうと、二重鎖螺旋DNAではなくて環状になり、体を丸めこむようにしてしまうと、つまりエピソーム状態になってしまうと、いかなる宿主の免疫機構で認識されることができなくなるのです。MHCⅠやMHCⅡタンパクは、ヘルペスウイルスのタンパクであるウイルス関連抗原と結びつくことができないので、キラーT細胞やヘルパーT細胞に感染したことを知らせることができないのです。

 ついでに説明しておきますが、ヘルペスが潜伏感染であるときには、増殖ができないのはなぜだかも説明しておきましょう。頭のいい皆さんは既にお分かりだと思いますが、ヘルペスが増殖するためには、自分自身の遺伝子をコピーする必要があります。ところが環状構造では、遺伝子をコピーしようがないのです。必ず環状から螺旋の二重鎖DNAに戻さなければならないからです。どのようにして螺旋の二重鎖DNAが一重鎖になり、遺伝子をひとつずつコピーしていくのかの説明をすると、むちゃくちゃ長くなるので話はできませんが、とにかく環状構造、つまりエピソームの状態では遺伝子をコピーしようがないのです。

 それではエピソームから通常の二重鎖になるキッカケはなんでしょう?それは患者の免疫が落ちたときです。ところが免疫が落ちたということをどうして感染のヘルペスウイルスは知るのでしょうか?もちろんこの答えに対する答えは誰も知りません。いずれ私がその答えを出したいのですが、難しすぎます。ただ手がかりはあります。人体が作る唯一の免疫を落とす成分はなんでしょうか?ステロイドホルモンです。従ってステロイドホルモンが多くなったことをエピソームがどのようにして感知するかというのが手がかりであります。取っ掛かりは、ヘルペスが感染した細胞に大量のステロイドが取り込まれ、このステロイドが核の中にあるエピソームの遺伝子に侵入し、大量のステロイドが「ヘルペスを増殖せよ」という遺伝子と結びついて、感染を解除するのです。もうひとつの答えは、大量のステロイドがエピソームの遺伝子ではなくて、宿主の細胞の遺伝子に入り込んで、NF-κβという免疫の転写因子がOFFになってしまい、宿主の免疫細胞が作り出すヘルペスを殺すタンパクの発現が減り、それを察知したエピソームが増殖を始めるのです。もちろん上に述べた2つのメカニズムが同時に起こっている可能性が高いのです。

 ついでに説明したいことがあります。潜伏状態のヘルペスウイルスが、紫外線照射、感冒、月経、人為的な免疫抑制の後、ストレスの後の5つの状況によって溶解感染(増殖感染)に変わることが知られています。つまり増殖したヘルペスウイルスを5つの状況が免疫を上げるからです。なぜ免疫が上がるのでしょうか?まず紫外線照射は高エネルーで熱を持っているので免疫を上げます。2つ目の感冒にかかると、異物が侵入すると免疫が上がります。3つ目の月経は、月経時にはコルチコステロンに変わる黄体ホルモンが減少すると、ステロイドホルモンのひとつであるコルチコステロンが減るので、黄体ホルモンが減ってしまうということは、コルチコステロンが作れなくなるので、自然にステロイド離脱症状が生じ、その結果免疫が自然に上がってしまいます。4つ目の人為的な免疫抑制の後は、いうまでもなく免疫抑制が終わった後ではまさに人為的ステロイド離脱症状のために免疫が上がります。最後のストレスの後は、ストレスに耐えるために副腎皮質ホルモンが増加したぶん減ってしまうので、ステロイド離脱の結果、いわゆるリバウンドのために免疫が上がります。

 ここで注意しておきたいのは、実は増殖感染と溶解感染と再活性化の定義が明確にされていないことです。私がそれぞれの言葉の正しい定義をしておきましょう。まずヘルペスウイルスの感染の状態は、潜伏感染状態と増殖感染状態と溶解感染状態といわゆる医学者が使いたがる再活性化の状態の4つがあります。潜伏感染と増殖感染は、ヘルペスが増えるか増えないかについての定義です。一方、溶解感染は感染した細胞の死に方についての定義です。それでは医学者がよく使う「ヘルペスの再活性化」の定義はどうなるでしょうか?それは感染した細胞で増殖感染している間に、増えた後に利用し尽くした細胞を溶解感染させた後に、その細胞から飛びだして次の細胞に感染する途中に免疫に見つけられて炎症が生じている状態が再活性化であります。どんなヘルペスの専門書を読んでも、なんの定義もされずに「再活性化」という言葉が気楽に使われていうことを常に不思議に思っています。なぜ免疫学に定義しないのでしょうか?

 免疫が落ちると潜伏感染からヘルペスが増殖する感染(増殖感染)に変わります。免疫が落ち続けるとますますヘルペスは増殖を続けます。数百個~千個以上のヘルペスウイルスが増殖感染を起こしながら数を増やした後、役に立たなくなった感染した細胞を捨てます。この時に捨てられた細胞が生き続けることができずに、細胞が溶けるような死に方をするので溶解感染といわれるのです。いわゆる細胞のネクロースシス(壊死)という死に方ですね。増殖したヘルペスウイルスはさらに次々と新たなる細胞に感染していきます。従って増殖感染には2つの現象が含まれています。数を増やすことと、新しい細胞に感染していくという2つの現象です。

 それでは溶解とはなんでしょうか?細胞が膨張し、細胞膜が破壊して内容物が外に出て溶けるように細胞が死んでしまうことです。つまり細胞溶解感染による細胞死というのは、専門用語でネクローシス(necrosis)といい、日本語では壊死といいます。

 実はヘルペスに感染した細胞の死に方にはもう一つあります。それはヘルペスウイルスが感染した細胞で増殖している時に、MHCⅠタンパクと結びついたヘルペスウイルスのペプチドがキラーT細胞やナチュラルキラー細胞(NK細胞)によって認識され殺されることです。これはアポトーシスと呼ばれ、ときにプログラム細胞死(計画された細胞死)とも呼ばれます。アポトーシスは細胞質が自然に縮まり、さらに核も凝縮して小さく固まり、核の中のDNAも自然に分解し、細胞膜に包まれた残滓が最後に大食細胞によって処理されます。

 ちなみに直接ヘルペスウイルスとは関係ないのですが、もうひとつ有名な細胞死があります。去年のノーベル生理医学賞を日本人の大隈良典先生が受賞されました。彼の研究はオートファジー(Autophagy)を伴う細胞死にも関わる研究であります。オートファジーとは、細胞が持っている、細胞内のタンパク質を分解するための仕組みの一つであり、自食(じしょく)とも呼ばれます。酵母からヒトにいたるまでの真核生物に見られる機構であり、細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、過剰にタンパク質を合成したときのタンパクの処理や、栄養が悪化し、既に作られたタンパク質の再利用を行うときや、細胞質内に侵入した病原微生物を排除するときにオートファジーを行うメカニズムを大隈先生は証明したのです。オートファジーはこの他に、個体発生の程でのプログラム細胞死や、ハンチントン病などの疾病の発生、細胞のがん化抑制にも関与することがわかっています。

 最初に書き始めたように、EBVは生まれてすぐに家族の大人の誰かがEBウイルスに感染しているので、遅かれ早かれ必ず飛沫感染、つまり唾液を通じて喉から、あるいは傷から接触感染により、通常は乳幼児から小児期に初感染が起こります。しかし感染しても、エピソームという形で感染した細胞の核の中で二重鎖遺伝子を円環状の遺伝子に変えてこっそり遺伝子を隠しているので、免疫からは完全に逃れることができます。これを潜伏感染といい、感染はしているにもかかわらず、免疫がEBウイルスに気づかないので、戦うこともできないので、いわゆる不顕性感染で終わるだけです。さらに乳幼児期に感染しても、母親から胎児の時に胎盤を通じてもらったEBウイルスに対するIgG抗体が生後6ヶ月ぐらいまでは残っている上に、母乳を通じてEBウイルスに対するIgA抗体を常に赤ちゃんは与えられるので、EBウイルスはますます感染から顕性感染に変わることができないのです。顕性感染とはヘルペスが人体に感染したことを免疫に知られて、免疫とヘルペスとの戦いが始まることです。

 ところがときに、伝染性単核症という顕性感染になることがあります。英語で“Infectious mononucleosis”と書き、略してIMと書きます。IMについては次回詳しく書きますから大いにご期待下さい。結論から言うと、IMになる人は感染の際に免疫が落ちていたからなのです。

 長い間ご期待に沿えなかったのですが、伝染性単核症(IM)について詳しく書きます。

 まず伝染性単核症(IM)は、思春期から若年青年層に好発し、大部分がEpstein‐Barrウイルス(EBV)の初感染によって起こります。ほとんどがEBVの初感染によりますが、一部サイトメガロウイルス(CMV)、HHV6、アデノウイルス(ADV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、トキソプラズマ、リケッチアによる報告もあります。復習しますと、EBVはヒトヘルペスウイルス科γ亜科に属する約172kbpの2本鎖DNAウイルスで、直径は約150~220nmであります。

 ここで、172kbpについて説明しておきましょう。kbpの“k”はキロであり1000という意味ですね。“b”は“basic”であり「塩基の」という意味で、“p”は“pairs”で「対」という意味です。ですから172kbは、172×1000=17万2000個の塩基の対からできている二本鎖DNAウイルスです。一本鎖のDNAに17万2000個の塩基がのっており、これが対になっているということです。ついでに150〜220nmの意味も説明しておきましょう。“n”は10億分の1であり、“m”はメートルです。従って、150nmは、EBVの直径は150×10億分の1メートルの長さであるということです。想像できますか?まさに遺伝子は極微の世界ですね。

 EBVの主な感染経路は、EBVを含む唾液を介した感染でありますが、一部、輸血による感染も報告されています。乳幼児期に初感染をうけた場合は不顕性感染であることが多いのですが、キスによって思春期以降に感染した場合にIMを発症することが多いので“kissing disease”(キス病)とも呼ばれています。EBVの既感染者の約15~20%は唾液中にEBウイルスを排泄しており、感染源となるのです。

 1964年、EpsteinとBarrによってアフリカのBurkittリンパ腫患者から新しいヘルペスウイルスが発見され、Epstein Barr virus(EBV)と命名されました。IMとEBVとの関係が報告されたのは、1968年のHenleらによるものが最初です。

 日本人でのEBV抗体保有率に関しては、12~23カ月齢児において54.5%~55.8%であり、年齢別抗体保有率は、日本では2~3歳までに70%位が感染を受け、20歳代で90%以上が抗体を保有しています。日本においては、IMは思春期が好発年齢でありますが、乳幼児期のEBVの初感染においてもIMが認められる場合があります。

 ちなみに、サイトメガロウイルス(CMV)の妊娠可能年齢における抗体保有率は90%以上ありましたが、最近70%台に下がってきています。

 それではどのようにEBVは人体に感染していくのでしょうか?EBVはまず咽頭上皮細胞に感染し、そこで増えたウイルスが、主にEBVの標的細胞であるBリンパ球以外に、一部はTリンパ球やNK細胞に感染します。その機序は、EBVのenvelope蛋白であるgp350/220と細胞の補体レセプターCD21との結合で細胞に吸着します。“gp”の意味は、“glycol protein”という糖タンパク質であり、別名“muco protein”ともいわれ、粘液素の主成分です。従ってgpは、粘液の主成分ですから、しかも全ての細胞にあるのでEBVはいろんな細胞に感染しやすいと考えられます。プロテオグリカン以外の糖タンパク質であり、全ての細胞に含まれているのがグリコプロテインであります。糖タンパクというのは、言うまでもなく糖とタンパク質が結合したものです。一方、プロテオグリカンというのは、タンパク質を結合した多糖の総称で、多糖類が主体の分子群です。

 補体レセプターであるCD21は主にBリンパ球に発現していますが、Tリンパ球、NK細胞、咽頭上皮を含む上皮細胞にも発現しており、EBV感染のターゲットとなりえるのです。咽頭上皮にもCD21があるので、唾液にEBVを持っている人が持っていない人とキスすると、咽頭上皮のCD21にひっついてEBVはキスをした相手に初感染させてしまうのです。その後ウイルスは“endocytosis”により細胞内に取り込まれ、ウイルスDNAはウイルス粒子の中では線状で存在し、潜伏感染状態では環状に変化し、核内で維持されます。しかし、この状態ではEBウイルスは産生されず、EBウイルスの一部の遺伝子であるEBNA-1、-2、-3a、-3b、-3c、-LP、LMP-1、-2a、-2b、BARF0、EBER-1、-2のみが発現している潜伏感染状態に入るのです。免疫が落ちた時に再活性化が起こると、まず前早期抗原であるimmediate early antigen(IEA)、BZLF1、BRLF 1の3つのタンパク抗原が作られ、その後、早期抗原であるearly antigen(EA)や酵素類が作られ、次に後期抗原であるlate antigen(LA)、capsid蛋白、envelope蛋白が作られて、最後にやっとウイルス粒子の産生が始まるのです。EBVがlytic cycle(増殖サイクル)に入ると、viral IL-10(vIL-10)が産生されます。“viral”というのは「ウイルスによって作られた」という意味です。

 本来、IL-10はアレルギーの時にTh2から作られるべきサイトカインであり、と同時にウイルスを殺すTh1が増えないようにするのですが、EBVがlytic cycle(増殖サイクル)に入ったときに、IL-10と働きが全く同じviral IL-10(vIL-10)を作ってしまい、EBVを殺すことができなくなってしまうのです。つまり、このviral IL-10(vIL-10)がTh1細胞の機能を抑制し、かつTh1リンパ球の増殖を抑え、さらにウイルスを殺すために利用されるサイトカインであるIFN-γやIL-2の産生も抑制してしまうのです。念のために付け加えると、元来、Th1細胞の機能はまさにEBVを殺すために存在しているのに、Th1の増殖を抑えてしまうので、ますますEBVを殺すことができなくなってしまうのです。その結果、EBV感染Bリンパ球だけがどんどん増殖してしまうのであります。これが増殖感染の実態であります。EBウイルスはなんと狡猾な天才侵入者だと思いませんか?だからこそ免疫を抑えてはいけないのです。

 ついでに“endocytosis”について説明しておきましょう。“endocytosis”とは、表面の細胞膜から外部の物質、この場合はEBVを取り込むことであります。“endocytosis”には2つの様式があります。食作用(phagocytosis)と、もうひとつは飲作用(pinocytosis)であります。まず“phagocytosis”は、マクロファージのような貪食専門の細胞が微生物などの大きなものを取り込むのです。“pinocytosis”は、仮足(pseudo-pod)を使って取り込むのです。)

 医師の間でもあまり知られておらず、松来さんは通院を繰り返しても感染判明まで1年以上かかった。公表は松来さんの志でもあった。(著名な人が亡くなられるときに、死亡者略歴が新聞に掲載されます。医者として常に気になるのは、死亡時の年齢と死因であります。特にどのような病気で亡くなられたのかが最も知りたいのです。年齢は必ず書かれていますが、ときどき死因が書かれていないときがあります。松来さんが亡くなられたときも、死亡者略歴は新聞に載せられたはずです。様々な理由で病名を公表されたくない家族の方がおられるのも当然でしょう。そのような思いを超えて、難病だからこそ改めて松来さんの家族が死因を公表されることを望まれたのでしょう。つまり、難病をなんとか治してもらいたいという思いで病名を公表されたのでしょう。この世には公表されて困るような死因は何もないのですから、著名な人物がどうして亡くなられたのか、私たち医者たちにとって病名が最も関心があるところですから、いかなる場合でも必ず死因は掲載していただきたいと常に思っています。)

 広島県内に住む父の松木孝之さん(69)と母智さん(68)によると、松来さんが最初に体調不良を訴えたのは2013年ごろ。夜中になると39度台の高熱に苦しんだ。(本来、EBウイルスは、人口の90%以上の人に感染しているので、ほとんどすべての人がEBウイルス感染症といってもよいのにもかかわらず、なぜEBウイルス感染症にほとんどの人がかかっていると言わないのでしょうか?それは、EBウイルスは人の細胞に入り込むと、潜伏感染という状態になり、免疫に見つけられないので、EBウイルスと免疫の戦いが一切症状として現れないからです。

 EBウイルスが一番感染する細胞はBリンパ球であります。なぜでしょうか?Bリンパ球はもともと補体と結びつくCD21Rというレセプターを持っており、このレセプターにEBウイルスが好んで結合し、Bリンパ球に感染してしまうのです。その他にT細胞やNK細胞や、他の血球である血小板や赤血球などにも侵入することができるのです。さらにほとんどの粘膜細胞や他の粘液を分泌する細胞に感染したがります。このような細胞に感染しても、免疫が正常であればEBウイルスは増殖しても必ずキラーT細胞に見つけられ、細胞もろとも殺されてしまうので、おとなしく潜伏感染の状態で潜んでいるだけなのです。それでは、松来さんはなぜ夜中になると39度台になり始めたのでしょうか?彼女の免疫が下がり始めたからです。私は彼女の生活ぶりが、どれほどストレスがあったかどうか知る由もありませんが、絶対言えることは免疫が下がらない限りはEBウイルス感染も一生潜伏感染で終わってしまうということです。

 それでは免疫が落ちているかどうかを見るのは、何を調べればいいのでしょうか?採血をして末梢血のリンパ球の白血球に占める割合を見ればすぐに分かります。リンパ球は、本来正常な免疫の人では40%以上なければなりません。ところがストレスがかかりすぎて鬱にならないためにストレスホルモンを出し続けたり、さらにアレルギーや他の病気で長期にわたり解熱剤や痛み止めやステロイドを始めとする免疫抑制剤を飲み続けると、どんどんリンパ球が減っていきます。とりわけほとんど全ての臓器移植をされた患者さんは、CAEBV感染症にかかる危険と背中あわせであります。リンパ球は骨髄のリンパ球の幹細胞から作られます。骨髄の細胞の10万個に1個あるといわれるリンパ球の幹細胞が、ステロイドホルモンを出し過ぎたり、使いすぎたりするとどんどん減っていきます。というのは、リンパ球の幹細胞はステロイドに対して極めて脆弱であるからです。

 私が今まで見た末梢血のリンパ球が最悪の人は3%でした。10%台の人はざらにいます。ストレスが多い時代ですから、頑張りすぎる人が多くなり、自分のストレスホルモンであるステロイドホルモンを出しすぎて、リンパ球が20%台になっている人が極めて多くなりました。40%台の人などは幸せな子供や、ストレスが極めて少ない幸せな大人以外ではほとんど見られません。世界第3位の豊かな資本主義国家である日本が、実はストレスがない心の豊かさ、つまり本当の幸せは子供にしかないということがお分かりになるでしょう。ところが近頃は子供のリンパ球も減ってくるようになりました。供たちにとって最もストレスがかかる受験戦争の年頃に突入し、頑張りすぎる供のリンパ球は20%台に下がっていくのです。さらにアレルーでステロイを使っている供も、ほとんどが20%台から30%台の前半までリンパ球の数が下がっていくのです。

 私も自分のストレスの度合いを確認するために、自分のリンパ球を適当にフォローしているのですが、通常は40%台でありますが、私の仕事も難病者が多いので、思いがけないストレスがかかった時のリンパ球は確実に下がり、その時は20%台の後半になってしまいます。ところがストレスがなくなると30%台後半から40%に戻っていくのです。私の場合は自分のストレスホルモンで一時的に骨髄のリンパ球の幹細胞の働きを抑制しても、ストレスがなくなれば確実に戻るのですが、ステロイドを長期に医者に使われてきた者のリンパ球は、骨髄のリンパ球の幹細胞が殺されているので、ほとんどが20%前後以上には上昇しないのです。残念ですが。このような人たちは非常に風邪をひきやすくなります。しかも治りにくくなります。

 ストレスホルモンであるステロイドホルモンが大量に体内に存続し続けると、まず抗原提示細胞(APC)の代表である樹状細胞の働きが確実に減少します。次に影響を受けやすいのは、キラーT細胞(CD8+T細胞)やヘルパーT細胞であります。細胞に侵入したEBウイルスを殺すのは、キラーT細胞しかありません。さらにヘルパーT細胞はEBウイルスに対する特異的な抗体を作る力も弱まっていきます。このキラーT細胞やヘルパーT細胞の働きが無くなっていくのを感知した、主にBリンパ球に潜伏感染をしているEBウイルスは、自分自身を増殖する態勢に入ります。これが既に述べたような溶解感染というになります。英語で、“Lytic infection”という状態になり、潜伏感染では数種類の遺伝子しか発現させていないのに、溶解感染では80種類もの遺伝子の全てを発現させ、自分の子孫であるウイルス粒子(ビリオン)を増やしていきます。溶解感染がどのようにして出来上がるかについはあとで詳しく述べます。とにかくこれらのEBウイルスの遺伝子は全てタンパクになるので、このタンパクを数多く発現させればさせるほど、樹状細胞やキラーT細胞などに認識されて攻撃され、殺される危険を冒してまでも、自分を増殖させるために免疫との戦いを始める再活性化のきっかけを作るのです。

 ここでまずどうして松来さんが高熱が出たのかを知る前に、発熱のメカニズムについて少し復習しておきましょう。発熱を起こす物質を発熱物質と呼びます。体外から由来するウイルス、細菌、真菌などの微生物自身や菌体成分、キャリアタンパクと結びついたハプテンである化学物質などを外因性発熱物質といいます。このような外因性発熱物質によって様々なサイトカインが作られ、発熱を生み出すものを内因性発熱物質と呼びます。まず外因性発熱物質が生体に侵入すると、大食細胞に食べられ、TNF-αという発熱活性を有する内因性発熱物質が放出されます。さらに大食細胞で作られたTNF-αはNK細胞に働いて内因性発熱物質であるIFN-γを作らせます。さらに内因性発熱物質としては、インターロイキン1(IL-1)とインターロイキン6(IL-6)というサイトカインもあります。まずIL-1は未熟な樹状細胞である単球をはじめ、成熟した樹状細胞や好中球、Tリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、血管内皮細胞など様々な細胞によって産生されます。次にIL-6はTリンパ球やBリンパ球、線維芽細胞、単球、血管内皮細胞、腎臓のメサンギウム細胞などの様々な細胞により産生されます。マクロファージは細胞表面のToll様受容体(Toll like receptor=TLR)を介して細菌の膜にあるエンドトキシンといわれるリポポリサッカライド(LPS)の刺激を受けることによりIL-6をはじめとした様々なサイトカインを分泌します。

 これらの内因性発熱物質であるサイトカインであるTNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6は、血流によって脳に運ばれ、血液・脳関門(BBB)がもともと欠落している脳室周囲器官の細胞に作用してプロスタグランジン(PG)E2を産生させます。産生されたPGE2は脳組織の中へ拡散し、視床下部にある視索前野のPGE2受容体を活性化しサイクリックAMPを遊離します。サイクリックAMPは神経伝達物質として体温調節中枢である視床下部にシグナルを伝え、体温のセットポイントを上昇させます。

 また内因性発熱物質以外に、直接外から来た外因性の微生物由来物質に対しても熱が上昇することがあります。これらも外因性発熱物質といいます。外因性発熱物質に対する受容体も視床下部の血管内皮細胞に存在し、これらの内皮細胞もPGE2産生を生じ、視床下部に発熱を起こさせます。つまり体温調節中枢である視床下部が刺激されると、交感神経系が活性化され、脂肪織における代謝性熱産生が上昇し、皮膚内を走る血管の平滑筋が収縮することで、体表面の血流が減少し、体表面からの熱放散が抑制され、発熱します。一方、発熱シグナルによる運動神経の活性化は、骨格筋におけるふるえ、熱産生につながります。このようにして熱産生促進と体表面からの熱放散抑制の2つの作用によって体の深部温度が上昇します。体深部温を上昇させる生理学的意義としては、体内に侵入した細菌類の増殖至適温度域よりも体温を上げ、細菌の増殖を抑える作用と、温度上昇による免疫系の活性化を促す作用の2つがあります。むやみに解熱薬を使用することは、生体の感染防御機能を弱めることにつながることを知っておいてください。熱がなくなったら気持ちは良いものですが。解熱鎮痛薬の多くは、プロスタグランジン合成酵素群のなかのシクロオキシナーゼと呼ばれる酵素の働きを阻害することで、プロスタグランジンE2(PGE2)の合成を抑制して発熱を抑えます。

 それではどのようにしてEBウイルスは潜伏感染から溶解感染(増殖溶解感染)に変わるのでしょうか?増殖溶解感染はウイルス産生増殖感染ともいわれます。別名、皆さんよく聞かれる言葉ですが、再活性化ともいわれます。しかしながら、再活性化のメカニズムはどの専門書にも書いていないので、これからの話は再活性化の意味も詳しく説明することになります。まずなぜ再活性化をするのでしょうか?またできるのでしょうか?まずはじめに、EBウイルスの感染がどのようなものであるかを説明した後、再活性化、つまり溶解感染の説明をしましょう。

 潜伏感染においては、本来EBウイルスは二重鎖DNAの遺伝子を持っていますが、Bリンパ球に感染すると、Bリンパ球の核内に入り込んで、環状の二本鎖DNAに変わります。Bリンパ球の染色体に組み込まれることはない環状の二本鎖DNAでありますから、これをプラスミド状態といいます。このように哺乳動物細胞内で核内にプラスミド状態で維持される分子、ここではDNA分子でありますが、このようなプラスミド状態にある分子を一般にエピゾームとかエピソームともいいます。さらにEBウイルスはいつまでも生き続けるために、自分が住んでいるBリンパ球が永遠に生き続けるようにBリンパ球を不死化できるのです。不死化のメカニズムははっきり分かっておりません。EBウイルスは、Bリンパ球の染色体末端にある長寿遺伝子といわれるテロメアを短くさせないテロメラーゼという酵素をBリンパ球に作らせるからでしょう。

 さらにこの潜伏感染も発現された数少ない遺伝子の発現のパターンによって4つの形があります。例えばEBウイルスゲノムはメチル化の度合い、ヌクレオソーム形成の度合い、ヒストン修飾の度合い、転写エンハンサーの働きの度合いなどによってⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型、0型の4つがあります。これらの専門用語は全て遺伝子学のエピジェネティックな働きに関係することであります。つまり遺伝子は存在しているのでありますが、それを発現するかどうかを決める働きをエピジェネティックな働きというのですが、皆さんにとっては極めて難しい言葉でしょうが、ついてきてください。エピジェネティックについてはこちらを読んでください。

 二次リンパ組織でEBウイルスが潜伏感染しているBリンパ球では、今言った4つのタイプの潜伏感染が生じているのです。これらの4つのタイプは、個々のBリンパ球の遺伝子に対して、それぞれ異なったエピジェネティックな働きの結果、EBウイルスの遺伝子によって作られたタンパクが、様々な異なった表現系のパターンで発現しているのです。もっと詳しく書きたいのですが、これ以上詳しく書きすぎると永遠に続きそうですから書きません。しかもまだまだEBウイルスは謎に満ちたウイルスですから、全て分かっているわけでもありません。チャンスがあれば書くつもりですが。

 とにかく感染しているEBウイルスは、80種類の遺伝子の中のごく限られた遺伝子のみを発現していることを知っておいてください。ただ感染した宿主細胞の細胞周期に合わせて自分自身も複製することで、自分自身の遺伝子だけを維持し続けているだけで、自分の子孫を増やしているわけではないのです。

 ところが免疫が極端に下がった時に、例えば臓器移植に際して大量のステロイドをはじめとする免疫抑制剤を用いると、「さぁ、チャンス到来?」と言わんばかりにEBウイルスは密かな潜伏感染から増殖感染(増殖溶解感染)、つまり再活性化に向けて様々な遺伝子を発現させようとするのです。それでは、EBウイルスが感染し、様々な症状が出た時にステロイドを使えば、どのようにしてEBウイルスは増殖するチャンスと認識できるのでしょうか?ステロイドの作用を知っておけば、答えは実は極めて簡単なのですが理解するのは難しいのです。答えは簡単に言えば、炎症を起こさせる中心的な役割を持っているのは、NF-κBという転写因子であることをまず頭に入れてください。このNF-κBという遺伝子の転写因子は、EBウイルスを殺すための遺伝子を発現させるための転写因子であることも知っておいてください。さらにステロイドはこのNF-κBの働きをOFFにしてしまうのです。さらに詳しく説明しましょう。

 

 さて、EBウイルスが感染すると、免疫はすぐに戦いを始めます。その結果、EBウイルスを殺すための炎症反応が起こり、大食細胞や樹状細胞やTリンパ球やBリンパ球は、種々のサイトカインを産生し、血流を通じて体中の細胞に伝えます。このサイトカインと結びつくと、敵が来たと伝えるシグナルが細胞に発せられます。すると、これらのサイトカインシグナルは、免疫細胞中の細胞質に存在するIκB/NF-κB複合体のIκB(inhibitor of NF-κB)をリン酸化し、リン酸化したIκBはNF-κBから離れてしまいます。IκBは“inhibitor of NF-κB”の略であり、“inhibitor”は「阻害」という意味です。なぜNF-κBにIκBがひっついているのでしょうか?いうまでもなく、炎症がないときはNF-κBの働きを発揮させないためです。IκBから離れたNF-κBはすぐに核内に移動します。NF-κBは炎症を起こす遺伝子の転写因子であります。つまり炎症を起こす遺伝子をONにするのです。核内に移動したNF-κBは、多くの炎症関連遺伝子の転写を促進することにより、炎症を起こすタンパクをどんどん作ります。

 ところが、炎症を抑えるためにステロイドが投与されると、ステロイドはグルココルチコイド受容体(GR)と結合し、このステロイドと結合したグルココルチコイド受容体(GR)はただちに核内に移行し、核内にあるNF-κBに直接結合することによって、NF-κBの転写を阻害するのです。このようにステロイド薬は炎症反応の中核的役割を担っている転写因子のNF-κBを直接抑えることにより、幅広くかつ強力に炎症を抑えてしまうのです。しかし残念なことに、ステロイドと結合したグルココルチコイド受容体(GR)は同時にアトランダムに炎症を起こす遺伝子以外の様々なONになった遺伝子と結びついて、必要な遺伝子の働きを抑制してしまうのです。これが様々なステロイドの副作用であります。

 ちなみにグルココルチコイド受容体(GR)に結びついてNF-κB阻害活性だけが発揮される、副作用の少ない新たなるステロイドと同じような抗炎症作用だけを持つ薬の合成は、ステロイド薬が使われ始めてから60年以上も試みられてきましたが、未だに成功していないのです。

2018/5/12

 そもそもバーキットリンパ腫とは何でしょうか?

 

 まず、バーキットの名前が付けられたのは、1958年にアフリカで小児に初めて見つけたのがバーキットという人だったからです。バーキットリンパ腫(Burkitt lymphoma:BL)は、骨髄でBリンパ球の前駆細胞に感染したEBウイルスが、その前駆細胞のBリンパ球の遺伝子を転換させてしまったものです。これをトランスフォーメーションというのはご存知でしょう。骨髄のBリンパ球の前駆細胞の遺伝子をどのように変えてしまったのでしょうか?それはEBウイルスがBリンパ球の染色体にある2つの遺伝子を交換させてしまったのです。ところが残念ながら、この遺伝子の交換(転座)がどのように起こるかについては誰も解明していません。

 

 その2つの遺伝子のうちの1つは、c-myc遺伝子であります。c-myc遺伝子というのは、実はc-mycという転写因子を作る遺伝子であります。mycという転写因子は、ノーベル賞を受賞された山中教授が、iPSを作るときに線維芽細胞に入れた4つの転写因子のうちの1つであります。mycというのは、“Myelo cytomatosis”の略であり、「骨髄細胞腫症」の意味です。“Myelo”が「骨髄」という意味であり、“cytomatosis”が「細胞腫症」という意味であります。もう1つは、言うまでもなく、Bリンパ球が作る免疫グロブリン遺伝子であり、この免疫グロブリン遺伝子とc-myc遺伝子が入れ替わったのです。

 

 このように、バーキットリンパ腫は、染色体にある2つの遺伝子を相互に入れ替えること(転座)によって生じた悪性度の高いB細胞性腫瘍であります。EBウイルスが骨髄のBリンパ球の前駆細胞のどの段階で2つの遺伝子を相互転換させる時期によってBリンパ球の形態が変わるので、悪性リンパ腫の形態学的な分類は非常に異なってしまうのです。実際に今まで血液学者によって何十年もの間、悪性リンパ腫の分類がなされてきましたが、絶対に正しい分類というのはないので、その分類については下の表に掲載しておきます。

 

 現在の悪性リンパ腫の分類は、がん細胞の形態や性質によって70種類以上ありますが、大きくはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の2つに分類されています。発症頻度は欧米と異なり、日本ではホジキンリンパ腫は少なく、多くは非ホジキンリンパ腫です。以下に悪性リンパ腫の現代用いられている分類法を表にしておきましょう。非ホジキンリンパ腫の中に前駆リンパ系由来と、成熟B細胞由来と、成熟T/NK細胞由来の3つがあることがわかりますね。ひとつめの前駆リンパ系由来のものは、まさに骨髄でヘルペスウイルスに感染したものであり、あとの2つの成熟B細胞由来と成熟T/NK由来のがん細胞は、先ほど述べたようなEBウイルスが骨髄で前駆リンパ球(Bリンパ球やTリンパ球やNK細胞)がアポトーシスしないで、なんとか成熟して末梢血中に出たものだと私は考えています。世界で初めての考え方かもしれませんが、いずれにしろ、全ての悪性リンパ腫は8つのヘルペスウイルスが感染したそれぞれの細胞の遺伝子や染色体をトランスフォーメーションさせたためだと考えています。

 さて、治療法に関してあえて言及すれば、現在用いられている全ての治療法は、全てがステロイドや抗がん剤や遺伝子を変性させる生物製剤などであります。従って詳しく治療法について詳しく書くのも無駄だと考えますのでやめます。

 

 ここで、以前コメントし始めた愛知県がんセンター研究所腫瘍ウイルス学部の村田貴之先生の優れた「EBウイルスの感染様式とがん」の論文のうち、バーキットリンパ腫について書かれている部分についてコメントを次回からしていこうと思います。

 

 もうひとつ忘れないうちに書いておきたいのですが、あらゆる白血病も悪性リンパ腫と同じく8つのヘルペスウイルスのどれかによって引き起こされた後天的な遺伝子病と考えています。いずれ詳しく白血病について述べるつもりです。

 今日はまず予告した通りに、バーキットリンパ腫について詳しく述べながら同時に悪性リンパ腫の本質についても解明していきましょう。まずバーキットリンパ腫から始めます。  

 バーキットリンパ腫は、ヒトで最初に発見されたEBウイルスによるがんであります。アフリカでの発症が多く、胚中心B細胞由来で、IgとMycの転座を特徴とします。  まず胚中心とは何かについて復習しておきましょう。リンパ節はリンパ小節が集合したものです。リンパ小節はときにリンパ濾胞ともいいます。リンパ小節の中心部にできる球状の構造が胚中心であります。胚中心は英語で“germinal center”といいます。そこでBリンパ球から、活発に抗体が作られています。リンパ小節は、リンパ節のみならず様々なリンパ系の器官である脾臓、扁桃、虫垂、パイエル板などに無数にあります。Bリンパ球(B細胞)がびっしりと集まった塊で、リンパ小節で抗体の産生が盛んになるときだけ、その中心部に増殖分裂しつつある大型のBリンパ球やTリンパ球が集まるエリアができ、これが胚中心であります。その周囲は新たに生まれた小さなリンパ球が詰まっているので、顕微鏡でみると胚中心が明るく、周囲が暗く見えます。  ここで1次リンパ小節と2次リンパ小節について復習しておきましょう。1次リンパ小節と2次リンパ小節の定義が2種類あるので、もう一度復習しておきます。まず、一つの定義は、リンパ小節内で、胚中心以外の常に存在する部分を1次リンパ小節(1次小節)とか、1次リンパ濾胞(1次濾胞)と呼びます。働きが活発なときだけ現れる胚中心のことを、2次(リンパ)小節、2次(リンパ)濾胞と呼ぶことがあります。2つめの定義は、胚中心のない不活性なリンパ小節のことを1次(リンパ)小節、1次(リンパ)濾胞、胚中心のできたリンパ小節のことを2次(リンパ)小節、2次(リンパ)濾胞とよぶことがあります。  さらに2次リンパ小節(2次小節)または2次リンパ濾胞(2次濾胞)という用語を胚中心の意味で使うことがありますが、これは混乱の元なのでやめたほうが良いと考えています。以上の話は以前ホームページに述べた話ですが、専門的な話なので、自分自身のために復習したまでです。  

 さて、本論の続きに戻りましょう。EBウイルスが陰性であっても、Ig-Mycの転座は低い確率で起こりうる現象であり、EBVが感染することでその確率が高まっています。Myc転座の他に、TP53やRB2の変異が見られます。Ig-Mycの転座という意味は、あるひとつの染色体の上に乗っている免疫グロブリンの遺伝子と、別のひとつの染色体に乗っているMycという癌原遺伝子どうしが相互に入れ替わっている、つまり相互転座していることです。  

 ここでMycとかTP53やRB2について詳しく述べましょう。まずMycについては既に述べましたが、もう少し詳しく説明しましょう。Mycは転写調節因子(転写因子)として機能する癌遺伝子タンパクとしてバーキットリンパ腫に初めて同定されました。なぜMycは癌化を促進する能力があるのでしょうか?本来はMycの遺伝子も変異しなければ正常な遺伝子であり、細胞を増殖するのに絶対に必要な遺伝子であったのですが、どうしてMyc遺伝子が原癌遺伝子になってしまうのかについての考察を進めているのです。その考察の結論は既に分かっているので、忘れないうちに答えを書いておきます。以前から言っているように、EBウイルスによる遺伝子の様々なトランスフォーメーションであるのです。今までトランスフォーメーションという言葉は漠然と使ってきました。そのトランスフォーメーションの本体をこれから明らかにしていきたいのです。言い換えると、どのようにしてEBウイルスはトランスフォーメーションを細胞に生じさせ、Bリンパ球の細胞の遺伝子を変えるのでしょうか?  私は長い間、ヘルペスウイルスは感染している細胞の遺伝子に自分の遺伝子をアトランダムに入れ込んで、細胞の遺伝子を変異すると考えていました。ところがどれほど勉強しても、どのようにして自分の遺伝子を感染した細胞の遺伝子に入れ込むかということについては、答えは見出せませんでした。ときにはヘルペスウイルスは、細胞の遺伝子を切り取る制限酵素、つまり細胞を切り取るハサミを持って切り取り、そこに自分の癌遺伝子を侵入させて変異させるのではないかと考えたこともあります。しかしそもそもヘルペスウイルスは制限酵素を持っているはずがないのです。ではどうしてトランスフォーメーションが起こるのでしょうか?やっとその答えが分かりかけました。  トランスフォーメーションはどのようにして起こり、その結果どのようにして癌が起こるのかを考えていけば、なぜEBウイルスはBリンパ球を癌化させるのかの答えが出るのです。  まず癌とは何かについて考えていきます。みなさんご存知のように、癌というのは、元来癌というのは長い時間をかけて生じる老人の病であります。ところが悪性リンパ腫や白血病などの血液癌は、時間がかからずほとんどが急性に起こるものです。しかも固形癌と違って、若い人に起こり老人には滅多に起こりません。つまり血液癌は極めて短時間で生じますが、老人に見られる癌は長い時間をかけられ徐々に徐々に段階的に生じていくものであることをまず十分に理解してください。  本来、癌というのは極めて簡単に言うと、細胞の増殖を抑える遺伝子が異常になり、無限に増えることが第一条件です。つまり自動車で例えれば、長い時間アクセルが踏み続けられている状態が必要です。このような細胞を無限に増殖させる遺伝子を原癌遺伝子といいます。一方、このように無限にアクセルがかけられて増殖することを抑えることができる遺伝子があることもご存知でしょう。この過剰な細胞の増殖(アクセル)にブレーキをかける遺伝子が癌抑制遺伝子といいます。この癌抑制遺伝子も異常になると、ブレーキの機能が失われ、いつまでも細胞が増殖して癌細胞になってしまいます。この2つのアクセルとブレーキの遺伝子が同時に異常になると癌が起こります。  従って、癌の原因を探るということは、何がアクセルを踏み続けさせるのか、と同時に何がブレーキをかけなくさせるのかの答えを見つけ出せばいいのです。しかも悪性リンパ腫や白血病は、固形癌と違って極めて短時間に癌になってしまうというところに、この答えのヒントがあるのです。このヒントに誰も気づいていないのです。  EBウイルスが感染したリンパ球が極めて短時間に原癌遺伝子と癌抑制遺伝子を変えてしまうのはなんでしょうか?ステロイドホルモンで免疫を抑えることにより、Bリンパ球に増殖したEBウイルスが無限大に増えて、その中に白血病や悪性リンパ腫などの血液癌を生じさせるのですが、そのメカニズムは何でしょうか? そのひとつがEBウイルスにはLMP1やLMP2Aなどの癌遺伝子が含まれており、その遺伝子が発現するからであります。このLMP1やLMP2Aなどの癌遺伝子は形質転換を起こすCD40や、BCR(B cell receptor)と同じ機能を持っていて、Tリンパ球の膜の表面にはCD40Lという共刺激タンパクが出現しており、簡単に出会うことになります。するとBリンパ球が刺激されてますます増殖し、まるで癌細胞のように増え続けてしまうのです。 2つめは、リンパ球が増殖するときに、減数分裂する必要があります。1回目の減数分裂をするときに相同染色体が対合し、このときに遺伝子の交差が生じます。ところが、EBウイルスが感染しているBリンパ球は、免疫グロブリンの遺伝子と転写因子であるMyc遺伝子の相互転座が起こってしまうのです。もちろん他の様々な相互転座も生じやすくなるのです。減数分裂に見られる相同染色体の乗り換えについては後で詳しく説明します。 最後の3つ目は、EBウイルスが増殖し続けるのは免疫系をステロイドなどで抑え続けて、EBウイルスが感染したBリンパ球が増えるのみならず、CTL(キラーT細胞)等による白血球の癌細胞を殺す力が激減してしまうことで、ますます白血球の癌の数が増えていくというわけです。 以上の3つが次回詳しく説明していく内容であります。

乞うご期待!2018/06/14

 「血液ガンは普通のガンではない」というとんでもない主張の根拠を書こうとしています。血液ガンには3つあります。「白血病」「悪性リンパ腫」「多発性骨髄腫」です。この3つのうち、私は「悪性リンパ腫」「多発性骨髄腫」を患者に治させた経験があります。なぜ私は治す手伝いをすることができたのでしょうか?血液ガンはガンではないからです。いずれにしろ「血液ガンは普通のガンではない」というこのテーマは、既に「自己免疫疾患がない」ことを医学的にかつ免疫学的に、従って論理的に立証し、実際に私の臨床の中で治させてきたのですが、これと同じぐらいに難しいテーマでありますが、むちゃくちゃ楽しいペーパーになるでしょう。  松本医学は「この世に自分の免疫で治せない病気はない。かつ、自分の作っているステロイドホルモンで免疫を抑えて病気を作っている。」という原理から出発しています。いうまでもなく、ガンは病気ではないのです。病気とは、異物が人体に侵入した時に、その異物を免疫の遺伝子が認識し、その異物を処理するために遺伝子は武器となるタンパクを作らせて症状を起こさせるのです。つまり、全ての人間が持っている免疫の遺伝子が世界最高の医者であり、遺伝子が作らせたタンパクが世界最高の病気を治す薬(武器)であるのです。この原理から出発し、世界中の何千万人もの医学者たちが主張している標準的な医学理論や免疫を抑える治療法を真っ向から否定する医学が松本医学であります。松本医学の理論に基づいて、現代の血液ガンは普通のガンではないので、自分の免疫で治すことができるということを一つ一つ証明していきたいと思います。極めて難しいテーマなので、時間がかかりますがついてきてください。言い換えると、血液ガンというのは、その原因が完全に分かっているので、その原因を除去してやれば治ってしまうという意味で、血液ガンは普通のガンではないと主張しているのです。実は本来のガンと言われる癌腫の中に、その原因が分かれば、本来のガンも治すことができるのです。それがヘルペスウイルスによるトランスフォーメーションが原因である可能性があるので、8種類のヘルペスウイルスを抑制でき、かつ副作用のない完璧な抗ヘルペスウイルス剤が作られれば、トランスフォーメーションを起こす抗ヘルペスウイルス剤を予防投与できれば血液ガンのみならず、ヘルペスによる癌腫も治ってしまうと考えています。  前回のテーマである、悪性リンパ腫はなぜ起こるのかという狭いテーマから、さらに悪性リンパ腫を含む3つの血液ガンは、ガンではないということを証明していきたいと思います。従って今日は3大血液ガンがどういうガンであると考えられているかをまず勉強しましょう。私は気まぐれ屋なので、最初のテーマがたびたび寄り道でそれることがありますが、必ず最初のテーマに戻ることをお約束します。 まず三大血液ガンについて勉強しましょう。近ごろ「胃ガン」「肺ガン」「大腸ガン」「乳ガン」「肝ガン」は五大ガンと呼ばれています。一方で、血液の三大ガンと呼ばれるのが「白血病」「悪性リンパ腫」「多発性骨髄腫」です。なかでも、悪性リンパ腫は、先の五大ガンに次ぐ頻度で起こります。皆さん、ここで疑問に思いませんか?なぜ三大血液ガンの白血病を「白血ガン病」とか、悪性リンパ腫のことを「リンパガン腫」とか、多発性骨髄腫のことを「多発性骨髄ガン腫」と呼ばないのでしょうか?  ガンの定義とはなんでしょうか?「癌」とは、病理学上は粘膜や皮膚などの上皮細胞から生じた悪性腫瘍であり、別名、癌腫といいます。  それでは上皮細胞とはなんでしょうか?体表面を覆う表皮や、管腔臓器の粘膜の覆っている細胞を上皮細胞といいます。さらに外分泌腺を構成する腺房細胞や内分泌腺を構成する腺細胞などの細胞も上皮細胞と言います。これら以外にも肝細胞や尿細管上皮など分泌や吸収機能を担う実質臓器の細胞も上皮とか上皮細胞といいます。  ガンは本来のガンである上記の癌腫のみならず、結合組織や筋肉や骨などの組織から生じる悪性腫瘍をも含まれます。このような悪性腫瘍は肉腫と名付けられます。さらに骨髄の造血幹細胞から生じ、血液やリンパの中で移動する非固形悪性腫瘍である白血病や悪性リンパ腫や多発性骨髄腫もガンの中に含まれます。  既に悪性リンパ腫の分類は終わりましたから、次に白血病の分類に移りましょう。白血病は未治療の場合にとる病状の経過から、急性白血病と慢性白血病に分けられ、白血病細胞の由来する血球細胞により骨髄性とリンパ性の各白血病に分けられます。  


上の図の説明を読んでお分かりになるように、白血病は見つけられた後、治療されていない病状の経過によって急性と慢性に分けられていますね。つまり、白血病は全て急性のものであるということです。ところが、本来、上皮性のガンというのはご存知のように、ガン化した細胞の1個が長い時間をかけて2個、4個、8個…と増え続け、10億個まで増えると大きさが1cmになり、この時に初めてガンと分かるのですが、ここまで大きくなるまで何年もかかります。一方、血液ガンについては、どれだけ時間がかかるかについては、どの本を読んでも書かれていません。なぜでしょうか?それは骨髄にある造血幹細胞や、様々な末梢血液に流れていく血球の前駆細胞に8つのヘルペスウイルスが感染し、それらの細胞の遺伝子の形質転換(トランスフォーメーション)をさせ、その結果、その細胞を短期間で簡単にガン化させるからです。  実は、毎年胃ガンや肺ガンや乳ガンの検診をやり続けた人が、突然にガンだと指摘されることがあります。癌腫においてもなぜこんな短期間でガンができてしまうのでしょうか?これも大量に増えたヘルペスウイルスが、感染した胃や肺や乳房の細胞の遺伝子を短期間で無理やりトランスフォーメーションさせ、急激にガンに関わる2種類の遺伝子であるガン遺伝子と抑制ガン遺伝子を一度に大量に変異させてしまうからであります。どのようにして、このような事態を起こすのかのプロセスを知るために、様々なヘルペスに関する英文の文献を読み続けているところです。  喜んでいいのか、悲しんでいいのかわかりませんが、私は数少ない悪性リンパ腫と多発性骨髄腫と大病院で診断された患者さんを診てきたことがありますが、白血病は一度も診たことがありません。従ってインターネットで公開されている大学病院や大病院の白血病に関する考え方や治療法について勉強するために、下記に幾つか掲載しておきます。  次回は勉強しながら、自分の考え方も付け加えたいと考えております。    実は血液細胞に関わるガンというのは、普通のガンではないと書きましたね。実はその意味はヘルペスウイルスをはじめとする様々なウイルスが白血球に感染し、感染した白血球の核の中に入り込み、正常な核の遺伝子を短期間にガン化させられたガンであるという意味です。つまり普通のガンは長い時間をかけて行くつかの段階を経てガンになるのですが、血液ガンは血液に含まれている白血球が急に形質転換(トランスフォーメーション)させられた為に、数週間以内という短期間で腫瘍になった白血球のガンだと言いたかったのです。ここでことわっておきたいのですが、血液ガンという言い方は本来おかしいのです。大雑把に言えば、少なくとも白血球ガンというべきであり、さらに分けると骨髄球性ガンとかリンパ球性ガンのうちのいずれかというべきものなのであります。さらに形質転換という言葉が頻回に使われますが、ヘルペスウイルスによる形質転換は、正しくは2つの意味があるのです。遺伝子型形質転換と、表現型形質転換です。この2つが同時にヘルペスウイルスが白血球に生じさせているのです。ところがどのようにして遺伝子形質が突然変異し、かつその結果、表現型形質としてガンが出現するのか誰も答えを見出していないのです。その答えを出すための勉強を今やっているのです。それではまず形質とは何かについて詳しく説明しましょう。  まず形質という言葉の意味をわかりやすく説明しましょう。文字通り、形と性質であり、形態的な要素や特徴であります。遺伝学的には形質の意味は2種類あります。一般には表面に現れ、目で見ることができる表現型形質、つまり形や性質のことを言いますが、実はもう一つあるのです。それは表面に現れない遺伝型形質であり、DNAが乗せている遺伝子(遺伝情報)の集合であります。言い換えると隠された遺伝情報(遺伝子の集合)が遺伝型形質であり、この遺伝情報はアミノ酸の配列として隠されていますが、この情報が転写されかつ翻訳されてタンパク質が合成されて初めて目に見える表現型形質(遺伝子の発現)になり、形と性質があらわになるのです。  今私が追求しようとしているのは、どうして遺伝情報(遺伝子型形質)が異常になり、ガン遺伝子になってしまうのかと、遺伝子型形質がDNAに乗せられている遺伝子情報がタンパク質に発現(実現)されたものが表現型形質であり、タンパク質として現れるのです。ガンがない限りは、正常な遺伝子型形質(遺伝子)があれば、それが発現すれば必ず正常な表現型形質が現れて、ガンは生じることはないのです  それではなぜ正常な遺伝子型形質(遺伝子)がどうして変異(突然変異)してガン遺伝子になるのかということと、そのガン化した遺伝子がどのようにしてガンになるのかという2つの問題が浮かび上がっています。現代のガンの研究においては、どの遺伝子が突然変異の結果ガン遺伝子になり、どのようなガンになるかについてはほとんど明らかにされています。つまり遺伝子型の形質転換と表現型の形質転換は明らかにされているのです。  人間の23000個の遺伝子の中で、ガン化する遺伝子が200近くあることがわかっており、そのような遺伝子を癌原遺伝子といいます。ついでに言えば、発癌性を獲得した癌原遺伝子をガン遺伝子といいます。ガン遺伝子のことを“oncogene”といいます。さらに発ガン性ウイルスに含まれている癌原遺伝子はまさにこの“oncogene”そのものであります。私がこのペーパーで言いたいことは、8つのヘルペスウイルスのうち、いくつかは発ガン性ウイルスであり、この発ガン性ウイルスがどのようにして白血球をガン化するのかを明らかにしようとしているのです。既に述べたように、遺伝子がトランスフォーメーションされ、その結果ガン化した遺伝子が何であるかは全て明らかにされていると言っても言い過ぎではないのですが、どうしてEBウイルスが白血球の一つであるBリンパ球をトランスフォーメーションするかについては誰も考えていないので、その答えを探し出そうとしているのです。  もう一度繰り返すことになりますが、なぜ遺伝子が突然変異するかの原因についてはほとんど何もわかっていないので、私は「普通のガン」ではない「白血球ガン」を手掛かりにして、ガンの全てがトランスフォーメーションをも含めて、どうして生じるのかを明らかにしたいという、とんでもない暴挙を図っているのです。アッハッハ!私は血球ガンを手掛かりにして、全てのガンがなぜできるかを明らかにしたいと思うからです。ほとんど全ての白血球ガンはウイルスによって生じさせられていると考えているので、白血球ガンを生み出す遺伝子の突然変異を生じさせる仕組みを明らかにすれば、他の全てのガンの仕組みも明らかにできると考えています。しかも人類最後に残る病気の原因は、私が16歳から一番親しく付き合っているヘルペスですから、その永遠に殺しきれないヘルペスの全貌を明らかにしたいと考えているからです。アッハッハ!さらにどうして正常な遺伝子が突然変異を起こすのかについて、どの本を勉強しても誰も書いていません。私は誰もがやっていないことを考えることが大好きなのです。  まず最初に一般的なガンと遺伝学(遺伝子)との関係と、ガンと変異遺伝子との関係を勉強して行きましょう。  ゲノムという言葉は皆さんご存知ですね。ゲノムとは人体が持っているトータルな遺伝情報であります。その人体が持っている遺伝子はいうまでもなく、遺伝子ではない遺伝情報を含まない領域をも含んでいますね。人間のゲノムは全ての人類に共通です。ゲノムに含まれる全ての遺伝子のうち、特定の遺伝子群のどれかに突然変異が起きた場合に限って、発がんのリスクが生じるのです。この特定の遺伝子群をガン関連遺伝子群といいます。これらの遺伝子は正常に機能している場合には細胞にとって大恩人ですね。ところがその遺伝子の機能が突然変異で損なわれるとガンになってしまいます。ガン関連遺伝子群は2つに分けられ、癌原遺伝子群とガン抑制遺伝子群であります。癌原遺伝子のことを“proto-oncogene”といい、“proto”は「原」という意味であり、“oncogene”が「ガン遺伝子」であり、“onco”は 「ガン」という意味です。従って、“proto-oncogene”は「原ガン遺伝子」と訳すべきですが、「癌原遺伝子」としてもよく使われます。ガン抑制遺伝子のことを“tumor suppressor gene”といいます。“tumor”は「ガン」であり、“suppresssor”は「抑制」という意味ですね。ガンはこの2つの遺伝子が変異することによって初めて生ずるのです。  ガンになった細胞をガン細胞といいます。癌になるためには、とにかく癌関連遺伝子が突然変異する必要があります。ガン関連遺伝子が突然変異する仕方には、3種類の経路があります。1つめが細胞増殖に関わる経路が異常を起こす場合と、2つめはアポトーシスに関わる経路が異常を起こす場合と、3つめはDNA修復に関わる経路が異常を起こす場合の3つがあります。この3つの異常について説明していきましょう。まず最初は1つめの細胞増殖に関わる経路の異常について少し詳しく説明しましょう。  それではガン関連遺伝子とは具体的にはどんな種類の遺伝子でしょうか?ご存知のようにガンの特色は好きなだけ勝手に異常に増殖するので、その大半は増殖に関係する遺伝子であります。ところが増殖に関係する遺伝子は、様々な因子で制御されています。細胞の増殖を英語で“proliferation”といいます。注意しておきますが”“growth“というのは細胞が大きくなるという意味であって、増殖と同じ意味ではないことを知っておいてください。  増殖すると言うことは、1つの細胞が分裂してどんどん数を増すことです。実は、1つの細胞が2の細胞になることは簡単にできることではないのです。細胞は、元来複雑な作りでできているので、これと同じものをそっくりもう1つ生み出すという作業は実は極めて大変な出来事なのです。見えない中身を倍に増やして初めて2個になるためには、細胞内のあらゆる部分が何らかの形でこの作業に関わっています。もちろん遺伝子を運んでいるDNAも複製する必要があることは言うまでもないことです。細胞1個を2個にし、さらにまた新たに生み出された1個を再び2個にするというサイクルを死ぬまで繰り返すことが、細胞が生き続けることであり、同時に人間が生き続けることです。この細胞の増殖の繰り返しを細胞サイクルといい、日本語で細胞周期と訳します。細胞周期の意味は、正確には1個の細胞が増殖をするときに1個の細胞がたどる一連の順序だった出来事を意味します。1個の細胞が分裂して2個になると、細胞周期を一回りしたことになります。サイクルを周期と訳すのはご存知ですね。細胞周期を繰り返すのは、正常な細胞だけではないのです。ガン細胞も異常な細胞周期を繰り返して増殖していくのです。  細胞周期が繰り返されるのは、細胞の外側から「増殖しなさい」という刺激をしてくれる増殖因子が第1に必要です。ところが細胞周期が行われるためには1つめの増殖因子が働く経路以外にあと4つの経路が必要です。2つめはその増殖因子を受け取る受容体の経路が細胞膜に必要です。3つめはその細胞膜の受容体が受け取った情報(刺激)を細胞内に信号(シグナル)として伝えるためにシグナル伝達因子が必要です。4つめは細胞内にあるこのシグナル伝達因子に伝えられた増殖因子の刺激の伝達によって、細胞内や核内の転写因子が刺激され、最初の増殖せよという刺激をDNAからmRNA(メッセンジャーRNA)に転写する必要があります。5つめはそれが核にある遺伝子を活性化し、それによって細胞周期の様々な制御因子を働かせる必要があります。少し難しいですがついてきてください。以上の5つが細胞増殖に関わる大まかな経路です。この5つの経路の中で行われる仕事の全てに癌関連遺伝子である癌原遺伝子とがん抑制遺伝子が正常に働かなければならないのです。この経路で癌原遺伝子とがん抑制遺伝子が突然変異を生ずると癌になるのです。皆さん、ここで注意してもらいたいのは、ガンになった遺伝子を癌原遺伝子というわけでもなく、またガンになった細胞が持っている遺伝子をがん抑制遺伝子という訳でもないことをしっかり理解してください。  2つめのアポトーシスに関わる経路の異常について述べましょう。最初に述べた増殖制御系のガン関連遺伝子の異常によって生ずる場合とはタイプが違います。人体は増殖だけでは生き続けることはできません。必ず制御された細胞死といわれるアポトーシスという働きがないと欠陥のある細胞が排除されないのです。アポトーシスというのは、ご存知のようにカスパーゼという分解酵素が分泌されて初めて異常な細胞の構成要素を一斉に分解してしまうことをアポトーシス(能動的な細胞死)といいます。カスパーゼは本来細胞質ゾルに不活性な前駆体であるチモーゲン(zymogen)の形で普通に存在しているのですが、カスパーゼが活性化されると、細胞の中にある細胞骨格やDNAを分解して、内部から破壊し、周りの細胞に悪影響を与えないようにしているのです。アポトーシス(能動的な細胞死)に対して、受動的な細胞死をネクローシス(壊死)ということもご存知でしょう。ネクローシスを起こす時はアポトーシスと違って、細胞膜から内容物が漏出し、周りの細胞に悪影響を及ぼし、壊死する細胞がある組織内では炎症反応が起こってしまいます。残念なことに、突然変異という異常を持ったガン細胞は、本来ならカスパーゼで分解され、排除されるべきものですが、細胞がガン化してしまうと、アポトーシスの機構そのものがなくなり、ガン細胞は生き残ってしまうのです。ちなみにアポトーシスに最も関連の深い細胞周期を回転させるのに必要なタンパク質は“p53”であり、DNAが損傷すれば常にその損傷を見出して細胞周期の進行を止めてくれたり、必要な時にはアポトーシスを起こしてくれます。“p53”はがん抑制遺伝子の“TP53”から作られるガンを予防してくれる最高のタンパク質と考えてください。  3つめのDNA修復に関わる経路の遺伝子が異常を起こす場合について述べましょう。DNAの傷を治すDNA修復のシステムに関わる遺伝子が異常をきたしてしまい、1つめの増殖を行う細胞周期に関係する遺伝子の異常を修復できなくなり、その結果、異常な増殖を助長し、悪性化した細胞を排除できないということになってしまうのです。細胞の中は、実は戦場のようなものであり、DNAはいつも傷つけられているのです。DNAは遺伝情報を載せているので、この大切な遺伝情報を守るため素早くDNA修復がされなくてはならないのです。DNAの傷の外因性の原因には、放射線、紫外線、外部から入ってくる化学物質以外に、内因性の原因も数多くあり、活性酸素や自然発生的に生じる酸化損傷、DNA複製の誤りによるものなどがあります。  ガン関連遺伝子のうち1つめの癌原遺伝子に共通するのは細胞周期やシグナル伝達のいずれも増殖を促進する遺伝子であるという点です。癌原遺伝子が突然変異を起こすと、細胞の外部から増殖因子がないのに、増殖シグナルが発信され続け、最後はガンとして認識され、気がついたときには転移も生じ、どうにもならない病気となってしまうのです。  ガン関連遺伝子のうと2つめのガン抑制遺伝子は癌原遺伝子とは正反対で、細胞周期を繰り返さないようにしたり、シグナル伝達が伝わらないようにする因子が多いのです。とりわけ先ほど述べたように、がん抑制遺伝子の代表である“TP53”は、細胞周期の抑制遺伝子であると同時に、アポトーシスの促進因子でもあります。ちなみにがん抑制遺伝子として最初に見つけられた“RB1”は、細胞周期に問題が起こればすぐに細胞周期を止める遺伝子であり、元来“RB1”は小児の目にできる有名な癌である網膜芽細胞腫という遺伝性腫瘍の原因として発見されました。  今日の最後に書いておきたいのですが、癌原遺伝子の代表である“BCL1”はサイクリンといわれる細胞周期エンジンの構成要素の一つであります。サイクリンとはなんでしょうか?まずサイクリンについて説明しましょう。  サイクリンというその名の通り、サイクルに関係あるということはわかるでしょう。このサイクルというのは細胞周期という意味ですね。つまりその名の通り細胞周期に合わせて量が変動するタンパク質なのです。1個の細胞が2個に増える同じ細胞周期を繰り返し回転させているのは、まさにタンパク質であるサイクリンが関わっているのです。  細胞周期とはなんでしょうか?細胞周期(cell cycle)は、細胞が増殖するときに、つまり1個の細胞が2個になるときに、簡単に2個になれるわけではありません。必ず1個の細胞が2個になるには、一連の順序だった経路が必要です。というのは、1個の細胞はもともと複雑な作りでできていますから、これと同じものをもう1個生み出すためには、細胞膜をはじめ細胞の中身、例えば細胞核、DNAやRNAの合成、染色体、細胞質、細胞小器官など、様々な細胞成分を全て倍に増やしてから、初めて2個に増やすことができます。母親が子供を産むというプロセスも大変な出来事であり、これは発生といいますが、細胞を増やすのも細胞にとって大変な仕事になります。細胞の1個が2個になることを細胞周期と理解しておいてください。もちろんこの細胞周期のプロセスの全てを理解するのは極めて難しいので、ここではガンに関わる細胞周期関連事項だけについて触れることになります。  それでは細胞周期エンジンとは何でしょうか?自動車のエンジンが1回転することに例えて細胞が2倍になる事を細胞周期エンジンといいます。細胞周期エンジンを使って細胞周期を繰り返しさせているのは、実はサイクリンだけではないのです。サイクリンと協力して細胞周期を動かせている、いわばエンジンの一部となるのは、サイクリン依存性キナーゼ(cyclin-dependant kinase)という酵素が必要なのです。この“cyclin-dependant kinase”は略して頭字語をとってCDKといいます。このサイクリンとCDKが結合して「サイクリン-CDK」という複合体を形成し、初めて細胞周期を動かせるエンジンとしての役割を果たすことができるのです。  “BCL1”はサイクリンの遺伝子であり、この遺伝子が増え続けると白血病の原因となるということが今日の最後の伝言です。次週乞うご期待!  “BCL1”について詳しく書き始める前に、白血病というガンはないという以上に、リンパ性白血病は普通のガンではないけれどもあり得るのですが、骨髄性白血病という病気は絶対にありえないという事を説明しておきたいのです。ちょうど自己免疫疾患という病気が絶対にありえないという意味と同じです。自己免疫疾患は正しくは化学物質をIgGで戦う病気です。それでは骨髄性白血病はなんと呼べば良いでしょうか?答えは後で出します。  皆さん、なぜ浅学な私が世界のそうそうたる大医学者が言わない「白血病は普通のガンではない」というテーマに堂々と挑戦できるのでしょうか?このテーマは「白血病という血液ガンの原因がわかる事によって、治すことができるガンがある」という意味を含ませているのです。それは世界で一番多いアレルギーの全てと自己免疫疾患の全てを患者の免疫で治すことができる真実を理論的、かつ実証的に日々の臨床の中で明らかにしてきたからであります。この2つの病気に治せる理論とデータと患者の証言により、私は20年前にすでにノーベル賞をもらった気になっていました。アッハッハ!もちろん世界中の誰一人の医者も認めませんがね。アッハッハ!  実はアレルギーも自己免疫疾患も、病気の原因は同じであるのです。化学物質であり、その化学物質をIgE抗体で処理するときに、戦う場所の違いによってアトピーになったり、喘息になったり、花粉症になったりするだけのことであり、最終的には自然後天的免疫寛容で患者自身の免疫によって治させることが出来るのです。さらに自己免疫疾患などという病気は全くありえないので、ハナからこんな病名は生命の38億年間の身を守る免疫の進化を根底から否定するものなのです。この自己免疫疾患という病気も、化学物質に対してIgG抗体で戦っているだけであり、唯一免疫をあげることが出来る濃度の濃い漢方生薬を飲み続ければ、抗体はIgGからIgEへとクラススイッチし、結局はアレルギーになり自然後天的免疫寛容を起こせば治ってしまうことを証明してきました。    にもかかわらず、アレルギーも自己免疫疾患も、現代の医療はただただ免疫を抑えるばかりで、症状は一時的に消えるのでありますが、実は病気そのものは全く良くなっていないどころか、膨大な8種類のヘルペスが末梢神経のみならず、中枢神経にまでこっそりと増えている事を明らかにしてきた世界で唯一無二のアホなキチガイ医者であるのです。アッハッハ!  このような真実を背負ってきた私は、最後の人類の病気であるガンに挑戦することにしたのです。そのキッカケは既にご存知のように、ヘルペスによるガンはEBウイルスによる胃ガンや上咽頭ガンやバーキットリンパ腫であり、さらにHHV-8によるカポジー肉腫や悪性リンパ腫については、既に知られている事実でした。私が16歳から苦しんできた病気はまさにヘルペス性の脳炎であり、右目の失明をもたらしたのも、ヘルペスの一つであるサイトメガロウイルスによる網膜炎であったのです。  また最近のアメリカのチームの研究によれば、アルツハイマーもHHV-6によるものであることが明らかにされました。つまり以前からHSV-1、HSV-2、VZV、CMV、HHV-6によって一般には脳炎が生ずることは知られていましたが、HHV-6による脳炎の中にアルツハイマーも入っていることがわかったのです。従ってこれらの病気の危険性を持っている人に対しては、既に作られている抗ヘルペス剤を予防投与すればいいのですが、保険がきかないという理由で日本中の大学病院をはじめ、大病院は使おうとしないのが本当に残念なことです。  私が手伝いをできない最後に残された病気はガンです。とりわけ上に記したようにヘルペスによるガン関連の病気は、EBウイルスによる胃ガンと上咽頭ガンとバーキットリンパ腫であり、さらにHHV-8によるカポジー肉腫と悪性リンパ腫であります。まさにこれらのガンの原因がヘルペスであるということで、すでにガンの原因がわかっているわけですから、他の原因不明とされているガン、とりわけ血液ガンはヘルペスが原因ではないかと探索し始めたのが今日この頃のテーマなのです。  そのために、まずガンとは何かを勉強し始めたのですが、最初にガン一般についての勉強をしましたが、血液ガンの原因を探求すればするほど、従来のガンに対する考え方では説明しきれないことがありすぎるのです。つまり従来のガンに対する考え方は、「出来上がった組織に存在する細胞に遺伝子が突然変異を起こして、その結果ガンが出現した」という考え方であります。ところが血液ガンは「成熟した血球がながれている末梢血のガンではなくて、骨髄で血液が作られるときに生じるガン」であるのです。    また、血液ガン以外のガンは、元来正常であった細胞が長い時間をかけてガンになったのです。ところが血液ガンは、骨髄で多能性造血幹細胞から骨髄系とリンパ系の2つの血液細胞系に発生し分化する時に生じたガンであるのです。つまり、血液ガンは造血細胞の発生と分化の途中で生じたガンであるのです。しかも骨髄系とリンパ系の細胞の大元である多能性造血幹細胞ガンというものは絶対にありませんね。従って、血液ガンは多能性造血幹細胞から骨髄系とリンパ系に充分に発生し、分化し尽くしたそれぞれの細胞が末梢血に出て行くまでの何段階か分化増殖するプロセスの中で遺伝子が癌化したのです。  ところがその遺伝子のガン化は、いわゆる普通に見られるガン細胞がジェネティックな突然変異により生じるのですが、血液ガンはエピジェネティックな突然変異によるものであるということに気づいたのです。ジェネティックというのはいうまでもなくDNAを構成している4つの塩基の並びですね。エピジェネティックというのは、DNAの突然変異を伴わないDNAのメチル化やクロマチン構造の変化のことでしたね。難しい話ですが、後で詳しく説明するのでついてきてください。  ここからは寄り道ではなくて、発生についての話をしなければ、血液ガンが普通のガンとどこが違うかを理解できないので、聞きなれないかもしれませんが、発生の話を我慢して読んでください。ポイントだけを書き記します。  まず一つめに、発生と分化が行われている時には、当然骨髄系の細胞にしろリンパ系の細胞にしろ、増殖していかなければなりません。ところが発生と分化に際しては増殖を止めざるをえない重要な局面があることを知ってください。二つめは、発生や分化の過程では、細胞周期のパターンを思い切って変えざるをえない現象がしばしば生じるのです。  三つめは、発生と文化の過程では、増殖している細胞がDNA複製をする間にクロマチン構造が一旦再編成される必要があるのです。クロマチン構造については後で説明します。この時にポリコームグループ(polycomb group)と、トリソラックスグループ(trithorax group)という2種類のタンパク質が働くのです。“polycomb group”を縮めて“PcG”といい、“trithorax group”を縮めて“trxG”といいます。PcGは、転写が盛んに行われている遺伝子のクロマチン構造を不活性な状態に変換する作用があります。trxGは、PcGと正反対の作用で、逆にクロマチン構造を活性化する作用があります。  ポリコームグループを構成するタンパク質には“BMi1”があります。このBMi1がなくなると、骨髄系やリンパ系の造血幹細胞では通常機能しない血液細胞の分化に関わる遺伝子グループが活性化してしまい、その分化する機能が損なわれてしまうのです。細胞分化に関わる遺伝子群は分化の合図を受けた際に、すぐに働けるように遺伝子を束ねるタンパク質であるヒストンが活性化されていますが、同時に分化の合図を受けるまでは働かないようにポリコームグループによって抑制されています。車に例えるとアクセルとブレーキを同時に踏んでいるようなものなのです。血液細胞の分化が行われている時には、PcGによる不活性化とtrxGによる活性化が同時に起こっている状態にあり、BMi1が欠損するとPcGによる不活性化がなくなってしまうのです。BMi1は、造血幹細胞の維持に必要であること、活性増強により造血幹細胞を増やすのに絶対に必要なタンパク質であるのです。  それでは次回はBMi1がどのような時になくなるのかについて詳しく考察しましょう。

2018/07/19

BMi1の話をする前にもっと大事な話をしておきましょう。皆さん、良性腫瘍と悪性腫瘍の違いについて話を聞いたことがありますか?世間では、その違いについてどのように考えられているのでしょうか?それをまず見てみましょう。  良性腫瘍とは、病理学的に悪性所見を持たない腫瘍であると言われていますが、こんな言い方は「健康とは病気ではない状態です」というのと変わりませんね。良性腫瘍細胞は自律的な増殖をするものの、自らどこまでも自律的に勝手に増殖できる環境を作っていく能力をもたず、発生した場所で増殖するのみであり、栄養血管の不足などそれ以上の増殖を許さない環境が生じた時点で増殖を停止するものです。分化度の高い悪性腫瘍より、さらに分化度の高い腫瘍といわれています。  それでは分化度とは一体どんな意味を持つのでしょうか?国立がんセンターの分化度の定義は、「人のからだを構成する細胞は1個の受精卵に由来し、細胞分裂を繰り返すうちにさまざまな機能や形態を持つ細胞に変化します。これを細胞の「分化」といいます。分化の進み具合を「分化度」といい、成熟の度合いに応じて、未分化、低分化、高分化などと表現されます。分化度の低い(未分化・低分化)細胞は、活発に増殖する傾向があります。がん細胞においては、病理検査・病理診断によって分化度を調べることで、悪性度の評価や抗がん剤に対する治療効果の予測などを行います。」と書かれていますが、本来「分化度」とは正常な細胞について用いられる言葉を、突然に正常でないガン細胞に用いるのはおかしいと思いませんか?  さらに辞書を見ますと、「腫瘍細胞がその発生した組織や器官の正常細胞に近ければ近いほど分化した腫瘍といいます。高分化がんとは、発生した組織の細胞にきわめて類似しているものをいいます。高分化型のがんはもっともおとなしいタイプのがんに属します。低分化がんとは、発生した組織の細胞との類似性が少ないものをいい、低分化型の方が転移しやすく悪性度が高くなります。予後については、高分化型が低分化型より良好のことが多いといわれています。通常、がん組織では1種類の型のみがみられることはまれでそれぞれの型が混在しており、どの型がいちばん多く観察されるかでがんの悪性度が判定されます」と書かれています。この辞書の高分化型と低分化型の定義もおかしいと思いませんか?  正常な細胞では、受精卵の幹細胞からどんどん正常な機能と形態を持った細胞になればなるほど低分化型から高分化型へと分化して、最後は人体の正常な60兆個の細胞になることを意味します。一方、癌になる細胞は、低分化型から高分化型へと分化すればするほど悪性度が低いというのは理解できますか?無理です。つまりガンについて分化という言葉を使うのは間違っていると思います。それではガンの悪性度を見るのは何が一番正しいのでしょうか?答えは後で出します。  さらに発ガン機構は多段階で生じ、さらに良性腫瘍と悪性腫瘍の境界線は必ずしも明らかではないといわれています。なぜガンは一段階で生じなくて、良性腫瘍と悪性腫瘍の境界が明らかでないのでしょうか?それに対する答えも後で出します。  それでは、良性腫瘍は形態的に概ねどのような姿を見せるのでしょうか?周囲の組織を圧排しながら増殖し、肉眼的にも顕微鏡的にも、周囲との境界が明瞭な膨脹性増殖を示します。しかし転移や浸潤傾向は示しません。発生母地の組織とあまり変わらない組織構造を示します。つまり構造異型が小さくて、個々の細胞の形態も母地の正常細胞とあまり大きな隔たりがありません。これを細胞異形が小さいといいます。細胞周期が長いのです。細胞周期については上で述べましたね。また、異常核分裂を起こさない。  それでは臨床的な観点から良性腫瘍について考えていきましょう。臨床的に良性と診断された腫瘍は、必ずしもその良性腫瘍の予後が良好であることを意味しません。例えば脳幹部に発生した低異型度髄膜腫は良性腫瘍でありますが、治療困難であり、かつ脳幹を圧迫して予後不良であるため臨床的には悪性といえます。  また、悪性腫瘍は良性腫瘍の中から発生するので、臨床的にはその意味でも、腫瘍の良し悪しの明らかな境界線が引きにくいのであります。なぜでしょうか?それについても後で答えを出します。例えば前癌状態といわれる大腸ポリープを例にとると、数ミリのポリープは腺腫でありそのまま推移すれば良性でありますが、数センチを超えるとかなりの確率で腺癌細胞が現れ大腸癌化することが知られています。  それでは今までの疑問の全てに対して答える前に、ついでに教科書で一般的にいわれている悪性腫瘍について勉強していきましょう。  まず悪性腫瘍とは、腫瘍の中でも特に浸潤性を有し、異常増殖し、さらにガン細胞が転移する腫瘍です。ヒトの身体は約六十兆個の細胞から成り立っています。これらの細胞は、正常な状態では細胞数をほぼ一定に保つため、分裂しすぎて、増殖しすぎないように制御機構が働いています。それに対して腫瘍は、生体の細胞の遺伝子に異常がおきて、正常な細胞のコントロールを受け付けなくなり自分勝手にいつまでも自律的に増殖するようになったものです。この腫瘍が正常組織との間に明確なしきりを作らず浸潤的に増殖したり、転移を起こしたりするときに、その腫瘍は悪性腫瘍といわれるのです。悪性腫瘍はいつまでも無制限に栄養を使って増殖して行くために、他の細胞が衰弱しガン患者の体は急速に消耗してしまいます。臓器の正常組織をガン細胞とを置き換え、正常組織を圧迫しその組織の機能を働けなくしてしまいます。さらに様々な異常な内分泌により正常な生体機能を妨害します。最後は、全身に転移することにより、多数の臓器を機能不全に陥らせてしまいます。  ついでにガンの代謝について勉強しておきましょう。とりわけノーベル賞をもらったウォーバーグは、「ミトコンドリアの代謝の異常がガンである」と唱えているぐらいですから、ガンの代謝について知っておくことは、ガンの原因に肉薄できるかもしれないからです。つまりウォーバーグ効果について勉強しましょう。  通常の細胞では、酸素が十分に供給されている時は、ミトコンドリアで行われているATP合成のエネルギー効率は極めて高いのです。ところが酸素が十分に供給されないときには、ATPの合成速度の遅いミトコンドリアでの酸化的リン酸化によるエネルギー生産ではエネルギー効率が悪いので、速度の速い解糖系によって、エネルギーを得ているのです。(以前に私はミトコンドリアでの酸化的リン酸化によるATP産生や解糖系によるATP産生について述べた事があります。全てを理解することは難しいですが、ついてきてください。)ところが、正常細胞と違ってガン細胞は、酸素が十分に供給されている環境下でも、エネルギー効率の悪い解糖系を活性化していることが知られています。この現象を、ウォーバーグ効果といいます。ウォーバーグはドイツ人ですから、ドイツ語でワールブルク効果とも呼ばれています。  この現象は以前から知られていましたが、代謝物を一斉に測定し、かつ解析を行なうメタボロミクスによって、非ガン組織と比較してガン組織では、解糖系の代謝中間プロセスと生み出される中間体の全貌が明らかにされ、その結果、がん細胞の解糖系が活性化されている事が明らかにされました。  メタボロミクスとはなんでしょうか?メタボロミクス(Metabolomics)は、メタボローム解析(Metabolomic analysis)とも呼ばれ、細胞の活動によって生じる特異的な分子を網羅的に解析する学問であります。メタボロームという語は、ある生物の持つ全ての代謝産物(メタボライト)を表します。伝令RNAの発現データやプロテオーム(ある生物の持つタンパク質の全て)の解析だけでは細胞で何が起こっているのか分からないのですが、メタボロームのプロファイル(分析結果)は細胞のある瞬間の生理を明らかにすることができるのです。

2018/07/26

メタボロミクスとはなんでしょうか?メタボロミクス(Metabolomics)は、メタボローム解析(Metabolomicanalysis)とも呼ばれ、細胞の活動によって生じる特異的な分子を網羅的に解析する学問であります。メタボロームという語は、ある生物の持つ全ての代謝産物(メタボライト)を表します。伝令RNAの発現データやプロテオーム(ある生物の持つタンパク質の全て)の解析だけでは細胞で何が起こっているのか分からないのですが、メタボロームのプロファイル(分析結果)は細胞のある瞬間の生理を明らかにすることができるのです。ちなみに英語の語尾に「オーム」という言葉がつくと、「全体」とか「総体」という意味になります。従ってミトコンドリアの代謝の異常の結果ガンが生ずるという説は、なぜミトコンドリアの代謝の異常が出るかについての納得できる完全な説明を見つけてはいません。一方、ガンはガン関連遺伝子である癌源遺伝子と癌抑制遺伝子の突然変異の集積の結果できたのだと主張します。この考え方が現代のガンに対する圧倒的な主流になっていますが、ところが彼らはなぜ突然変異が起きるかについての説明がないのです。 私は今のところガンは遺伝子の突然変異で生じるといいう考え方をしていますので、それではどのようにして遺伝子の突然変異が生じるかについて、血液ガンに関してその答えを出そうとしているのです。現代の遺伝子の変異が起こっているのでガンが生ずるという研究は全てジェネティックな考え方が全てであります。言い換えると、正常な細胞をガン細胞と比較してガン細胞の遺伝子の異常が生じているので、ガン細胞が生まれると主張しています。それでは正常な遺伝子とはなんでしょうか?正常な遺伝子とは、遺伝子の暗号のもとであるG(guanine)、A(adenine)、T(thymine)、C(cytosine)の4つの塩基の文字は、細胞が繰り返し分裂するときにも、その通りに新しい細胞に永遠に受け継がれていく遺伝子が正常な遺伝子であると定義できます。それではガンを生ずる異常な遺伝子とは一体なんなのでしょうか?  上に述べた正常な遺伝子に合致しない遺伝子は、異常な遺伝子とされ、DNAの傷として認識され、その傷(異常)は突然変異によるものばかりであると思われてきました。しかし、遺伝子の突然変異以外にも、細胞が分裂して新しく生み出されたDNAの傷(異常)も改まることなく、新しくできた細胞に伝達される傷(異常)があることがわかってきました。それがエピジェネティックな変異であります。具体的には、「DNAメチル化」と「ヒストン修飾」によって生じた変化です。特に、DNAメチル化の変化はヒトがんの多くで認められ、多段階発がんのステップとして関与している場合もあることがわかってきました。ガンの中にはジェネティックな変異ではなく、エピジェネティックな変異によって起こされるガンもあることがわかったのです。つまりG(guanine)、A(adenine)、T(thymine)、C(cytosine)の4つの塩基の並びは全く正常な遺伝子であるにもかかわらず、他の原因でガンが生じることもわかりました。それではエピジェネティックな変化が必ずガンを起こすのでしょうか?そうではありません。細胞が生き続けるためには、正しいエピジェネティックな制御(コントロール)が必要なのです。それではエピジェネティック制御とはなんでしょうか?  エピジェネティック制御とは、細胞世代を超えても(細胞分裂後も)そのまま維持される塩基配列以外の遺伝子制御であります。この制御は主に、DNAメチル化とヒストン修飾により担われ、遺伝子転写のスイッチとして働くことが非常に多いのです。特に、プロモーター領域における、5`-CG-3`配列が密集した領域であるCpGアイランド(CG Island)のメチル化は、例外なく、下流の遺伝子の転写を抑制(不活化)することが知られています。CpGアイランドのことを「CG島」とか「CpG」とか「CpG islands」ともいいます。CpGアイランドとは、シトシン(C)の次にグアニン(G)が現れるタイプの2塩基配列(ジヌクレオチド)であり、CpG島の繰り返される出現頻度が、ゲノム中(DNAの並びの中)で他の部位と比べて高い領域を指します。ジヌクレオチドの意味について説明しましょう。塩基と糖とリン酸基の3つの比が結びついたものをヌクレオチドといいます。このヌクレオチドが2つ続いたものを2塩基配列といいます。2は英語で「ジ」といいます。従って2塩基配列のことをジヌクレオチドといいます。CpGの「p」の文字は、シトシンとグアニンの間のホスホジエステル結合を表しています。ホスホジエステル結合とは、シトシンのリン酸基とグアニンのリン酸基が2箇所で結合しているという意味です。哺乳類の遺伝子のうち40%近くが、プロモーター内部もしくはプロモーター近傍にCpGアイランドを含んでいます。ヒトの遺伝子のプロモーターでは約70%もCpGアイランドになっています。それではこんな特別なCpGアイランドはどんな性質をしており、どんな仕事をしているのでしょうか?  CpGアイランドでは、CpGジヌクレオチドの出現頻度は6%以上です。CpGアイランド以外では、CpG出現頻度は1%以下であります。CpGアイランドの長さはおよそ300から3000塩基対であります。プロモーター領域のCpG配列のメチル化は遺伝子発現を抑制します。遺伝子は、一部の組織に特異的に発現する遺伝子と、多くの組織で常に発現しているハウスキーピング遺伝子に分けることができます。ハウスキーピング遺伝子は常に発現していますが、発現量が変わるだけです。従ってプロモーター領域にCpGアイランドを持つ遺伝子の多くは、ハウスキーピング遺伝子を発現するために利用されています。  細胞は状況に応じて、発現する遺伝子の種類や量を変化させます。特に、幹細胞がさまざまな特徴をもつ細胞に分化したり、分化した細胞が外界の刺激に応答してその性質を変えるためには、遺伝子の発現パターンが大きく切り替わる必要があります。それではどのような順序で遺伝子発現は行われるのでありましょうか?  DNA上に位置し、遺伝子の発現を調節している「遺伝子制御部位」と呼ばれているものに「プロモーター(遺伝子近位制御部位)」と「エンハンサー(遺伝子遠位制御部位)」があります。プロモーターは、DNA上のRNAに転写される遺伝子領域の近くにあって、遺伝子を発現させる機能を持ちます。一方、エンハンサーは、主に遺伝子領域から離れた上流や下流にあり、遺伝子の転写効率を高めます。プロモーターやエンハンサーが、細胞が分化する過程では、どのように協調して分化に必要な遺伝子の発現を制御しているのでしょうか?  まずエンハンサーの活性化が一連の遺伝子発現の変化に先行して起こる現象であり、続いて転写因子の発現に関わるプロモーター、その後に転写因子以外の発現に関わるプロモーターが活性化するということがわかっています。つまり遺伝子発現制御部位の活性化には、常に一定の順序があります。

今日はここまで 2018/08/02

 

 ハーキットリンパ腫は、ヒトで最初に発見されたウイルス陽性がんである。アフリカでの発症が多く、胚中心B細胞由来で、IgとMycの転座を特徴とする。ウイルス陰性であってもIg-Mycの転座は低い確率で起こりうる現象であり、EBVが感染することでその確率が高まっている(もしくは排除されにくくなっている)と考えられる。Myc転座の他に、TP53やRB2の変異が報告されている。アフリカでのエンデミックバーキットにおいてはほぼ100%でEBV陽性となっており、生体でのがんの維持進展にはウイルスの存在が重要であると考えられるが、一方で有名なAkata細胞のほか、多くのバーキット由来細胞からEBV陰性株が単離、維持できていることから、バーキットリンパ腫の腫瘍性増殖におけるウイルスの貢献は、少なくとも培養細胞レベルでは決して高くない。ウイルスはI型潜伏感染をとっていることが多く、発現しているEBV遺伝子数は限定的である。一部はWp-restrictedという、EBNA2の欠損を伴う複雑な様式をとる。免疫抑制関連リンパ腫などでもバーキットタイプの転座が見受けられることから、宿主の免疫状態も発症の原因のひとつであろう。ホジキンリンパ腫の大きな特徴として、EBV陽性で腫瘍性に増殖するHodgkinandReed-Sternberg(HRS)細胞と、その周囲にEBV陰性の非腫瘍性リンパ球が高度に浸潤していることが挙げられる。HRS細胞も胚中心由来で、本来であればアポトーシスによる死滅を誘導されるcrippledと呼ばれる変異をIg遺伝子に持つケースがみうけられることから、死すべき運命にあった胚中心B細胞であってもEBVに感染していたために生残、増殖してしまっているものであると考えられている。

 胚中心B細胞の生存、増殖には少なくともBCRとCD40からのシグナルが必要であるが、EBVはLMP2AとLMP1というそれぞれのレセプターの活性型のホモログをコードしており、これらがホジキンリンパ腫の成因として重要な役割を果たしている。この点からも、ホジキンリンパ腫が(I型ではなく)II型潜伏様式をとっていることの重要性が理解できる。EBV陽性ホジキンリンパ腫の増殖におけるEBV依存性は高いが、EBV陽性率は例えばほぼ100%陽性となるエンデミックバーキット等に比較すると低い。EBV陽性/陰性ホジキンリンパ腫の詳細な解析から、いずれにおいてもCD95/FAS、A20、RelといったNF-κBシグナルに関係する因子の変異が多く報告されており、NF-κBシグナルが構成的に活性化している状態であった。LMP1はNF-κBシグナルを活性化することを合わせて考えると、ホジキンリンパ腫においては、EBVによって、もしくはそれ以外の何らかの理由でNF-κBシグナルを活性化することが腫瘍性増殖に重要であることが強く示唆される。さらに、HLA多型の影響も多く報告されていること、AIDS患者でもホジキンリンパ腫が散見されることから、免疫の関与も示されている。

 臓器移植やAIDSなどによる免疫抑制に伴うB細胞リンパ増殖性疾患/リンパ腫にはEBVが随伴していることが多い。いわゆる日和見タイプの発症で、その分類は多岐にわたり、まとめて全体像を記述することが困難である。胚中心もしくは胚中心後B細胞由来で、免疫系による制御を受けにくいことからⅢ型という比較的多くウイルス遺伝子を発現する様式をとることが多く、ウイルス依存性も高い場合が多い。しかし例えば、AIDS関連のバーキットリンパ腫やホジキンリンパ腫ではそれぞれI型、II型となる。

 EBVはT、NK細胞にも感染し、増殖性疾患を引き起こすことがある。EBV陽性T/NK細胞増殖性疾患は特に東アジア地域で多く、また予後も悪い傾向にあり、我が国においても深刻な問題である。chronicactiveEBV(CAEBV、慢性活動性EBV感染症)、extranodalNK/Tcelllymphoma(ENKTL)、aggressiveNKleukemia(ANKL)の3つのクライテリアにおいてはほぼ全例でEBV陽性である。CAEBVにおいては、明らかな免疫疾患がないにも関わらずEBVがT細胞もしくはNK細胞に感染し、クローナリティーをもって増殖することが認められる。発熱、倦怠、肝脾腫、リンパ節腫脹のほか、蚊刺過敏症、種痘様水胞症、血球貪食症候群などを伴うことがある。ウイルスに対する一部のCTL活性が減弱しているとの報告があり、免疫系の関与もあると想定される。CAEBVの定義である発熱、倦怠、リンパ節腫脹を伴わない例も報告されており、この齟齬に対応すべく木村らはEBV関連T/NKリンパ増殖性疾患という定義を新たに提唱している。また一部のケースにおいて、CAEBVはさらに悪性化の転帰をとり、ENKTLやANKLになることが知られている。T/NK増殖性疾患/リンパ腫においてEBVはII型の潜伏様式をとることが多く、少なくともCAEBVの細胞増殖におけるLMP1の重要性を我々も確認している(Itoetal、CancerMed、inpress)。一方で、時間経過とともにLMP1、LMP2Aなどの発現は徐々に減じ、宿主ゲノムに変異が蓄積されていくようである。そのような変異として、TP53、K-Ras、β-catenin、FoxO3、Blimp1などの報告がある。上咽頭癌は特に中国南部で好発する上皮細胞の癌である。生検ではほぼ全例がEBV陽性であることから、invivoでのウイルス依存性は高いと推測されるが、分離培養した細胞ではほとんどの場合ウイルスが脱落して陰性となっている。II型もしくはI型の潜伏様式が見られることから、T/NKリンパ腫と同様徐々にウイルス遺伝子がサイレンシングされて、その発現が減弱していっているものと考えられる。上咽頭癌に随伴する変異として、Rassif1A、P16INK4A、TP53、Bcl-2、CyclinD1などが報告されている。疫学的にはEBVのほか、塩漬けの魚やタバコの消費との関連が知られており、またHLA多型との関連を示唆する論文も多い。

 胃癌の10%弱でEBVが陽性となっている。胃癌においてEBVはI型の感染様式をとっているが、培養細胞レベルでEBVを胃上皮細胞に感染させるとII型となることを我々は観察しているので、上咽頭癌同様デフォルトではII型と我々は考えている。胃癌ではデフォルトでI型との報告もあるが、いずれにしても感染直後にはabortiveな溶解感染をとることから、一時的にはLMP1、LMP2Aを発現しているはずであり、これらのがん遺伝子が胃癌の発生に関与している可能性がある。TP53、ARID1の変異が報告されているほか、P16INK4AやE-cadherinなどのサイレンシングもEBV陽性胃癌に随伴する事象として明らかにされている43-45)。上咽頭癌と胃癌、2つのEBV陽性上皮性悪性腫瘍において、いずれもその周囲に高度なリンパ球の浸潤が見られる。このような腫瘍組織に付随して生じるリンパ球の高度な浸潤は、EBV陽性がんの特徴といえる。

 2018/6/7